文 | vb 动脉网
各大药企近期在小核酸领域动作频频。
11 月 8 日，礼来与圣因生物达成一项价值最高达 12 亿美元的合作协议，共同开发和商业化用于代谢性疾病的 RNAi 疗法。
就在此前不久（10 月 30 日），信达生物也公开了 siRNA 专利 WO2025223537A1，专利涉及到 INHBE 靶点的小核酸药物研发进展。INHBE 主要在肝脏中表达，已被证明与人类的胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。信达生物也加入了自研小核酸药物的队伍。
10 月 26 日，诺华与 Avidity Biosciences 达成收购协议，收购总价为 120 亿美元，成为小核酸领域最大金额的并购事件。Avidity 为 AOC（抗体偶联寡核苷酸）领域先驱，通过 AOC 药物形式，把小核酸药物靶向递送到肌肉、心脏及其他领域。诺华通过此次收购将获得 Avidity 的神经学管线和差异化技术平台，包括 3 个后期临床管线：Del-zota、Del-desiran 和 Del-brax。
再加上稍早之前赛诺菲、CRISPR 在这个领域的布局，我们可以看到，小核酸药物再度活跃起来了。在技术层面，随着递送技术的突破，小核酸药物的应用领域扩展到肝脏之外，商业空间被极大地拓展；在商业合作层面，MNC 围绕小核酸领域开展了一系列的项目合作乃至大额并购。
尤其是诺华，更是全线出击，围绕小核酸药物领域，在拓展适应症和改进递送系统两个方向展开了一系列的布局。这两个方向也是制约小核酸药物发展的关键点。而随着国内外创新药企在这两个方向获得了突破，小核酸领域迎来了新一波的发展机遇。当前小核酸领域的发展阶段如同 " 汽车驶上了高速入口，开始进入提速阶段 "，佑嘉生物总经理王猛给动脉网作了一个形象的比方。
适应症的拓展
2016 年以来有多款小核酸药物先后获批上市，2018 年之后首个 siRNA 药物获批，但应用领域集中在肝适应症领域。以 siRNA 为例，全球已获批的 7 款 siRNA 药物，有 6 款的递送方式采用 GalNac，1 款采用 LNP 递送，靶向器官都是肝脏。
然而开发仅支持靶肝适应症的药物，递送效率差异不大而且竞争比较激烈。随着创新药企在心血管、肿瘤等大适应症产品上获得突破，小核酸药物的应用领域被拓展，商业价值也被放大。
诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批慢性病的小核酸药物。这款药物 2021 年获 FDA 批准上市，被批准在联合饮食疗法和最大耐受剂量他汀类药物治疗基础上，用于需要额外降低 LDL-C 的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的成人治疗。也就是说 Leqvio 最初被批准的适应症为他汀类药物的辅助治疗。Leqvio 一年只需注射两针即可持续有效降低 LDL-C。
2025 年 07 月 31 日，诺华宣布美国 FDA 已批准 Leqvio 的扩展适应症申请，允许其作为单药，与饮食控制和运动联合使用，以降低成人高胆固醇血症患者的 LDL-C 水平。自此 Leqvio 成为治疗高胆固醇血症的一线药物，极大地拓展了商业空间。
2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1 同比大增 66% 至 5.55 亿美元，未来有望成为销售额超 30 亿美元的重磅药物。Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域。
目前全球的创新药企在小核酸领域的研发管线持续增加，肿瘤和心血管疾病两类适应症的在研管线数量居前。以国内的 siRNA 药物为例，心血管疾病领域的在研管线数量居前，研发进展多处于临床早期阶段，表明国内创新药企开始快速进入这一领域。
目前在国内推进临床的小核酸药物进展居前的均为 siRNA 路线，其中维亚臻生物的 VSA003 已经推进到临床Ⅲ期阶段。
2024 年 12 月 18 日 VSA003 在中国医学科学院北京协和医院顺利完成Ⅲ期临床试验首例患者给药。VSA003 是一款靶向 ANGPTL3 的创新 siRNA 药物，该药物可通过 LDLR 非依赖性及依赖性双重降脂机制，有效降低 HoFH（纯合子型家族性高胆固醇血症）患者 LDL-C 水平。VSA003 的作用靶点 ANGPTL3 与临床推荐的他汀类、PCSK9 抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗氧化类药物、胆汁酸螯合剂、烟酸及贝特类等药物的作用靶点均不相同。
鉴于 VSA003 的新颖机制和治疗潜力，VSA003 已在今年 1 月被 CDE 授予针对 HoFH 的突破性疗法资格，有望成为全球首个针对 ANGPTL3 靶点的获批小核酸药物。
从管线数量来看，小核酸领域的 " 黑马 " 舶望制药的在研管线数量居前，目前有 4 款产品推进到了临床Ⅰ / Ⅱ期及临床Ⅱ期阶段。石药、恒瑞、正大天晴等国内创新药龙头企业也有在研产品推进，产品适应症由肝病拓展到了心血管、肿瘤等大病种。
尤其值得注意的是，一些大适应症的产品吸引了创新药企的关注。比如文章开头提到的 INHBE 靶点的小核酸药物。INHBE 通过编码 Activin E 蛋白，与脂肪代谢密切相关。INHBE 靶点的小核酸药物开始吸引 Biotech 的关注。
递送技术的突破
在拓展适应症之外，递送技术的突破成为了小核酸药物发展的另一个方向。
递送方式与效率是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键。小核酸药物进入细胞有两大挑战，一是 RNA 暴露在血液中容易被血浆和组织中的 RNase 酶降解；二是带负电的 RNA 难以跨膜进入细胞内。对核苷酸进行化学修饰可以提高底物特异性、增强对核酸酶的稳定性，而 GaINAc 技术的发现则解决了小核酸药物的递送难题。
GalNAc 能特异性识别肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体 ( ASGPR ) ，实现了高效肝脏靶向，将足够数量的核酸带入细胞内。递送系统是小核酸产业化的核心壁垒，GalNAc 已成为肝内递送的主流策略。因而肝外递送的核心挑战在于如何像 GalNAc 识别肝脏一样，找到其他组织特异性高表达的受体，并设计出能克服血脑屏障等复杂生物屏障的递送工具，从而实现对肾脏、中枢神经、肌肉脂肪等组织的靶向。
目前肝外递送已经获得逐步突破，AOC、TRiM、C16 等肝外递送方式崭露头角。
AOC 为寡核苷酸（siRNA 或者 ASO 等）通过定点偶联或非定点偶联在特定靶向性的抗体上所构成。AOC 利用抗体对特定细胞表面抗原的高亲和力进行精准识别和结合，进而通过内吞作用被内化进入细胞。进入细胞后，连接子在特定的胞内环境下发生裂解，从而高效释放寡核苷酸有效载荷。AOC 可以将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性有效结合。
Avidity Biosciences 是 AOC 领域的龙头公司，其专有的 AOC 平台能够靶向以前无法触及的细胞类型，并减少脱靶效应。目前 Avidity 管线中针对 1 型强直性肌营养不良症（DM1）、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和杜氏肌营养不良症（DMD）这三种不同罕见疾病的三个 AOC 项目正处于临床开发阶段。此外其他 DMD、罕见神经肌肉疾病和罕见精准心脏病项目的 AOC 药物也在推进中。
Del-zota 是 Avidity 管线中目前颇具看点的产品，由靶向 1 型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和寡核苷酸偶联而成，TfR1 在肌肉组织中高度表达。靶向 TfR1 的单克隆抗体可以通过与肌肉细胞表面的受体相结合，增强寡核苷酸的肌肉特异性递送。
今年 9 月，Avidity Biosciences 宣布，Del-zota 在 EXPLORE44 和 EXPLORE44-OLE 试验中取得了积极的新数据。分析显示，持续接受 Del-zota 治疗一年的杜氏肌营养不良症（DMD）患者在多项功能性指标上，显示疾病进展得到逆转，并且相比基线和自然病程呈现出 " 史无前例 " 的改善。Del-zota 已获得突破性疗法认定，适用于外显子 44 跳跃治疗的杜氏肌营养不良症患者。
就在前不久，诺华以 120 亿美元收购 Avidity Biosciences，创下年内小核酸领域的最大并购案，这无疑是表明了诺华对 AOC 技术平台潜力的极大肯定。
目前，国内创新药企在 AOC 领域也开始布局，迦进生物、佑嘉生物等诸多企业纷纷涉足其中。
迦进生物的 CGB1001 目前在国内处于Ⅰ期临床阶段，用于治疗 1 型强直性肌营养不良（DM1）患者。日前，CGB1001 获得了 FDA 的孤儿药资格认定，并有望填补国内在这一领域的空白。
佑嘉生物在已验证的 GalNAc 肝靶向平台基础上，深度布局 AOC 技术平台。在该技术体系中，抗体负责 " 精准定位 "，寡核苷酸承担 " 靶向干预 "，这两大独立技术已相对成熟；而决定产品能否成药、安全性与成本控制的关键，则在于 " 连接 "，即偶联工艺的水平直接关系到药物的开发成败与临床应用价值。佑嘉生物通过自建的位点特异性偶联平台，与上市药企联合开发，已推动多条管线进入临床前阶段，率先实现了从设计到验证的全流程闭环。
除 AOC 技术外，佑嘉生物也重点布局 " 双靶点 - 三靶点 " 药物研发。创始人兼总经理王猛向动脉网表示，多靶点药物需一次性递送更长的寡核苷酸片段，对递送系统的载药能力、组织选择性及代谢稳定性提出极高要求。为此，佑嘉生物的研发团队正持续迭代动态偶联与组织特异性释放技术，以应对多靶点协同治疗带来的技术挑战。
小核酸药物领域正迎来 " 黄金发展期 "。依托平台化技术优势，佑嘉生物已相继与多家上市药企和 biotech 达成合作，共同推进在代谢、心血管、自免等疾病领域管线的产业化进程。小核酸药物的商业化进程，已进入全面加速阶段。
在 AOC 技术之外，其他的递送平台也在开发中。为了解决 CNS 递送的难题，Alnylam 开发了 C16 偶联递送平台。这一平台的核心技术 C16 递送是一种利用脂质链 - 细胞膜相互作用的药物递送系统。十六烷基（C16）是一种连接到 siRNA 的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜相互作用，帮助药物穿透血脑屏障或肺部血管，实现精准递送。C16 可以被多种细胞吸收，包括中枢神经系统和肺部的细胞。
基于 C16 平台研发的 ALN-APP 是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的 RNAi 疗法，正在开发用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，该产品由 Alnylam 与再生元共同合作开发。
Arrowhead 则通过其 TRiM 平台，成功开发了针对多种疾病的 RNAi 疗法，适应症覆盖肌肉、代谢、肺部等领域。这些在研产品与一系列 MNC 达成了授权协议。
2025 年 9 月 2 日，诺华与 Arrowhead 达成潜在交易总额 20 亿美元的合作协议，共同开发用于治疗帕金森病的药物 ARO-SNCA。稍早之前，Arrowhead 的子公司维亚臻也与赛诺菲达成协议，旨在开发和商业化心血管代谢候选药物。此外，Arrowhead 与安进、GSK 和武田等企业也达成了一系列合作。小核酸药物的应用领域被持续拓展。
最近一年来，不论是小核酸研发企业还是 MNC 乃至国内的传统药企都在加码小核酸领域。目前国内的小核酸研发已经走在了世界的前列，从项目的数量和发表的文献、专利数量来看，国内外几乎平分秋色。而且国内的产品质量更好、数据验证快、患者入组的速度也好于国外，国内小核酸企业已经在全球具备了竞争优势。
随着更多新适应症的药物临床推进到关键节点乃至上市，小核酸药物的前景将会得到更多的认可，届时行业将会进入真正的高速成长期，王猛认为这一时间点的出现或许将在两到三年之内。
