文 | 医曜
" 一哥 " 恒瑞医药，终于完成了一笔现象级的 BD 交易。
7 月 28 日，恒瑞医药宣布与英国制药巨头 GSK 达成合作协议，将旗下 PDE3/4 抑制剂 HRS-9821 的全球权益（除中国大陆及港澳台地区外）及多达 11 个项目的全球选择权授予 GSK。GSK 为此支付 5 亿美元首付款，潜在交易总额高达 125 亿美元。这项交易不仅刷新了恒瑞医药在出海授权交易领域的新纪录，也成为中国创新药出海授权交易总金额的第二位。
然而，这笔爆炸性交易，其实仅是 GSK 布局慢性阻塞性肺疾病（COPD）的其中一步棋。伴随 COPD 领域近两年的不断突破，这个 " 研发死亡谷 " 正在悄然蜕变为巨头必争之地。
01 沉默的杀手
在医学界，慢性阻塞性肺疾病（COPD）素有 " 沉默的杀手 " 之称，它不仅症状隐匿，而且具有进行性、不可逆病程与高致死性的双重特性。
从医学定义看，COPD 是以持续气流受限为核心的肺部疾病，包含慢性支气管炎和肺气肿两种表型。其核心病理机制可概括为 " 三重打击 "：一是慢性炎症导致气道黏液高分泌，阻塞气道；二是蛋白酶失衡破坏肺泡弹性纤维，造成肺泡破坏（肺气肿），气体交换受损；三是反复炎症触发气道壁纤维化和平滑肌增生，导致气道不可逆狭窄。三者叠加，导致患者呼吸困难渐进加重，从活动后气短，发展至静息时亦无法顺畅呼吸。
这种 " 沉默 " 的杀伤力，很大程度上源于其病因的复杂性与普遍性。已知的危险因素大致可以分为外因（即环境因素）和内因（即个体易患因素）两类。外因包括吸烟、粉尘、化学物质吸入、空气污染、呼吸道感染等；内因涉及遗传易感性（如 α 1- 抗胰蛋白酶缺乏）、气道高反应性、肺发育关键期（孕期至儿童期）受损。此外，高龄及低体重指数也与 COPD 发病风险显著相关，多因素交织共同推动疾病进展。
目前，COPD 已成为全球医疗系统的沉重负担。据世界卫生组织数据，全球 COPD 患者已超 3.8 亿，每年导致约 320 万人死亡，是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三大死因。在中国，40 岁以上人群患病率达 13.7%，估算患者规模近 1 亿，其中仅不足 20% 接受规范治疗。随着人口老龄化、吸烟率居高不下及空气污染问题，未来十年患者数量或将持续攀升。
根据 Precedence research 报告，2022 年全球 COPD 药物销售额达到 181 亿美元，预计 2032 年将达到 298.8 亿美元，复合增长率为 5.14%。另据共研网数据，2018-2022 年，中国 COPD 治疗药物市场规模由 26.3 亿元增加到 37.9 亿元，复合增长率达到 9.5%，预计 2027 年将达到 53 亿元。
尽管临床需求如此旺盛，但 COPD 治疗却始终缺乏有效的创新疗法。过去三十年中，COPD 治疗以吸入性三联疗法（ICS+LABA+LAMA）为主，虽能缓解症状，却存在显著局限：无法逆转肺功能持续恶化（年衰退速度为健康人 2-4 倍）；急性加重防控薄弱，发作加速肺功能塌陷且死亡率高；激素（ICS）副作用突出，增加肺炎及代谢并发症风险；仅对 20%-30% 嗜酸粒细胞表型患者有效，覆盖人群有限。
正是这种 " 高患病率、高死亡率、高未满足需求 " 的特性，让 COPD 在沉寂多年后，成为医药巨头竞相突破的战略要地。随着传统疗法触及瓶颈，新机制药物与生物制剂的连续突破，" 沉默杀手 " 的治疗格局正在发生历史性转折。
02 蓝海争夺战的序章
2025 年，COPD 治疗领域正式迈入精准化时代。
在传统三联疗法垄断 COPD 领域数十年后，2025 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）迎来历史性更新：首次纳入恩塞芬汀（Ensifentrine）与度普利尤单抗（Dupilumab）两款靶向创新制剂，长期由吸入性激素和支气管扩张剂主导的市场格局正式迎来变革。
去年 6 月，FDA 批准 Verona Pharma 公司的 Ensifentrine 上市，成为全球首个 PDE3/4 双靶点抑制剂。这款药物的创新性在于通过双重抑制 PDE3 与 PDE4，同步实现支气管扩张与抗炎作用，通过雾化吸入直达肺部，最大化药物局部暴露量，显著减少了口服 PDE 抑制剂常见的全身性副作用（如腹泻、恶心）。
临床数据显示，无论患者是否接受过三联疗法，Ensifentrine 均能显著改善肺功能（FEV1 AUC 0-12h 较安慰剂提升 110 mL，p
上市仅 8 个月时间，Ensifentrine 的全球销售额就突破 1 亿美元，分析师预测其峰值销售额或逼近 40 亿美元。这一成功直接催生了巨头的战略收割：2025 年 7 月，默沙东以 100 亿美元收购 Verona 公司，将这一重磅管线收入囊中，并计划拓展其至哮喘、非囊性纤维化支气管扩张等适应症。
在 PDE 抑制剂改写吸入疗法规则的同时，生物制剂也取得里程碑式进展。2024 年 7 月，赛诺菲 / 再生元的 Dupilumab 率先破冰，在欧盟获批用于治疗 COPD，成为全球首个获批用于 COPD 的生物靶向药物。
作为完全人源化单克隆抗体，Dupilumab 通过阻断 IL-4/IL-13 信号通路，精准抑制 2 型炎症。关键研究显示，Dupilumab 将中重度急性加重率降低 34%（p
紧随其后，GSK 的美泊利单抗（Nucala）也于 2025 年 5 月获 FDA 批准 COPD 适应症，成为首个每月一次给药的 COPD 生物制剂。这款抗 IL-5 单抗 2015 年首获批用于哮喘，此次适应症扩展基于 MATINEE III 期临床，在三联疗法基础上显著降低中重度急性加重发生率，证实其对嗜酸表型 COPD 患者的附加获益潜力。更值得注意的是，其给药便利性（每月皮下注射）和长期安全性（与安慰剂不良事件率相似），使其成为长效管理的优选方案。目前，该药已在中国和欧盟提交上市申请，有望年内获批。
接二连三取得突破后，COPD 领域的确定性被彻底点燃。除了默沙东、赛诺菲、GSK 的卡位式布局，传统呼吸领域霸主勃林格殷格翰、阿斯利康等也正积极评估 PDE 抑制剂赛道的 BD 机会或自研进展。例如，阿斯利康与安进合作开发的 TSLP 单抗 Tezepelumab 已被 FDA 授予突破性疗法认定，II 期临床数据暗示其或可覆盖比度普利尤单抗更广泛的 COPD 患者群体。
当更多生物制剂与新型吸入剂涌向临床，COPD 治疗的 " 沉默困局 " 终将被击碎。GSK 的 5 亿美元首付、默沙东的百亿并购，或许仅是这场蓝海争夺战的序章。
03 GSK 押宝恒瑞医药
COPD 正在成为 GSK 重新激活增长的关键。
作为老牌呼吸巨头，GSK 在呼吸领域的产品体系历来成熟，拥有广泛的吸入制剂产品组合。然而，其重磅哮喘药物 Trelegy Ellipta 专利将于 2030 年到期，后续市场压力剧增，亟需补充呼吸管线。当全球 COPD 治疗格局因创新药物与生物制剂迎来历史性变革，GSK 凭借敏锐的战略布局与资本运作，以环环相扣的组合拳加速布局 COPD 治疗领域。
首先是自研突破。美泊利单抗的成功获批标志着 GSK 将哮喘领域的炎症靶向经验成功移植至 COPD。其长效给药设计（每月 1 次皮下注射）显著简化治疗流程，突破传统吸入制剂的依从性瓶颈，为长期管理提供新范式。更关键的是，该药物与 GSK 另一款超长效抗 IL-5 制剂 depemokimab 形成梯队：后者已启动两项 COPD III 期试验，若成功可将给药周期延长至半年一次，进一步解决患者 " 治疗倦怠 " 难题。
BD 交易方面，在重金拿下 HRS-9821 之前，GSK 就已布局了另一款恒瑞医药的 TSLP 单抗 SHR-1905。2023 年 8 月，恒瑞医药将旗下 SHR-1905 的全球权益（除大中华区外）授权给美国公司 One Bio（后更名为 Aiolos Bio），首付款仅 2500 万美元，潜在交易总额 10.25 亿美元。但该公司在获得授权后不足半年即被 GSK 以 14 亿美元收购（首付款 10 亿 + 里程碑付款），形成显著价差，一度被业内调侃为 " 中间商赚差价 "。
虽然早期交易看似恒瑞低估管线价值，但此次转手反而成为 GSK 深入评估恒瑞研发潜力的跳板。SHR-1905 作为 TSLP 单抗的独特机制——阻断炎症级联上游关键介质 TSLP，可能覆盖更广的 COPD 患者群体，相同靶点的 Tezepelumab 也已被 FDA 授予突破性疗法认定，印证了该靶点的战略价值。
目前，GSK 正在积极推进 SHR-1905 在哮喘及 COPD 领域的 II 期临床研究，并尝试与长效 IL-33 抗体联用进行概念验证（POC）。此举也让 GSK 深度考察恒瑞在呼吸领域的研发质量，为后续重金押注 HRS-9821 奠定互信基础。7 月 28 日，GSK 与恒瑞医药达成潜在总额 125 亿美元的战略合作协议，其中核心资产为恒瑞研发的 PDE3/4 双靶点抑制剂 HRS-9821。此举既是恒瑞出海交易新纪录，更是 GSK 布局 COPD 的关键落子，补齐了非生物制剂拼图。
同为 PDE3/4 双靶点抑制剂的 Ensifentrine 上市后销售额快速攀升，已充分验证商业潜力，默沙东的百亿收购更凸显该赛道的稀缺价值。虽尚未完成 III 期临床，但 HRS-9821 有望在类似机制上更进一步，其干粉吸入剂型相较 Ensifentrine 的雾化剂型，更贴合 GSK 现有吸入产品组合（如 Trelegy Ellipta 等），增强市场推广协同性。
通过一系列精准动作，GSK 完成了 COPD 领域的治疗布局，核心逻辑是：以生物制剂稳固基本盘，通过 BD 交易卡位前沿靶点，借平台化合作构建长期管线优势，最终形成覆盖不同患者分层、不同给药方式的治疗生态闭环。
在这一些列关键布局中，来自恒瑞医药的两款在研药物扮演了极为关键的角色，可以说 GSK 这次完全将未来押宝在了恒瑞医药身上。这一次，恒瑞医药虽然没有登陆海外，但却可能直接影响 COPD 的全球竞争格局。
