文 | 氨基观察
这又是一个注定载入医药创新史册的故事。
2020 初的 Verona Pharma 陷入了困境。这家成立 15 年的英国生物科技公司，股价跌至 2 美元，投资者信心几乎被消磨殆尽，而公司账上现金不足 5000 万美元，即将开展的 COPD 关键三期临床至少需要上亿美元资金。
在业绩电话会上，当时公司 CEO 语气还充满了迷茫和不确定。华尔街分析师表示："Verona 需要一个奇迹，比如一个高风险偏好的投资人给一大笔钱，或者 FDA 给出一个非常吸引人的三期临床指导方案，才能扭转困局。"
命运在半年后送来双重奇迹，FDA 对 Ensifentrine 的三期试验设计亮起绿灯，同时顺利完成 2 亿美元融资。2022 年，两项三期临床成功，2024 年 6 月，FDA 批准这款 20 年来首个新机制 COPD 吸入药物上市。
尽管如此，市场疑虑也未消，担心其打不过赛诺菲的度普利尤单抗、GSK 的美泊利珠单抗。然而，Verona 用持续超预期增长的销售额，让所有质疑者闭嘴。Ensifentrine 上市后第一个季度的销售业绩便大超预期，2024 年更是达到 4226 万美元。
2025 年一季度，Ensifentrine 销售额超 7100 万美元，环比增长 95%，处方量超 2.5 万张，新患者启动量环比增长超过 25%，且 60% 的处方是续方，这表明患者对 Ensifentrine 的依从性和满意度较高。
随着 Ensifentrine 的成功发射，这家成立于 2005 年的生物科技公司，终于彻底翻身，迎来了自己的爆发期。Verona 股价从一年前的 15 美元 / 股左右，来到 85 美元 / 股左右。如今，更是被默沙东以 107 美元 / 股、总价 100 亿美元收入麾下。
这既是 COPD 这一适应症创造的奇迹，也反映了生物科技公司成长的规律。任何一家实现跨越式发展的 biotech，与暴力美学相对的，总是长期主义的胜利。
而这样的胜利，在未来国内生物科技产业，相信也会间歇性上演。
20 年，一款药
Verona 的成功并非一蹴而就，用 20 年磨一剑来形容，再恰当不过了。
Verona 成立于 2005 年，次年公司收购了 Rhinopharma Limited，获得了 Ensifentrine。作为一家深耕在 COPD 领域的 biotech，一直到目前，Verona 都只有 Ensifentrine 这一款在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。
作为 PDE3/4 的小分子抑制剂，Ensifentrine 独特的双重机制被认为是其成功的关键。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中 PDE3 在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而 PDE4 主要和炎症反应高度相关。
事实上，在 Verona 之前，业内早已对 PDE 抑制剂进行了诸多探索。PDE 酶在多种炎症细胞中表达，其抑制作用被认为能有效对抗哮喘和 COPD 等炎症性呼吸系统疾病。
口服 PDE4 抑制剂如罗氟司特，也已经获批用于部分重度 COPD 患者，但由于全身性副作用严重限制了临床应用。为了克服这些挑战，药企将目光投向了吸入型 PDE 抑制剂，希望通过局部给药来最大化肺部暴露，同时最小化全身副作用。
然而，这条道路充满了坎坷，无论是单一 PDE4 抑制剂还是早期的 PDE3/4 双重抑制剂，都面临着巨大的挑战。
比如 GSK 的 256066，尽管体外效力极高，但在轻度 COPD 患者中未能检测到炎症标志物的统计学显著变化，最终于 2012 年从 GSK 的研发管线中消失。PDE3/4 双重抑制剂方面，也未有成功被推进到后期临床的产品。
而由于 Ensifentrine 对 PDE3 的亲和力是 PDE4 亲和力的 3700 倍，因此，Ensifentrine 的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。
也就是说，其对 PDE3 和 PDE4 的抑制平衡上进行了优化，极大地提高了药物的有效性和安全性，从而在单一分子中实现多重治疗效果。正是在这样的背景下，Ensifentrine 脱颖而出。
临床数据显示，在两项三期试验中，Ensifentrine 在中度至重度 COPD 患者的肺功能测量方面显示出统计学和临床意义上的显著改善。更重要的是，Ensifentrine 显著降低了中度至重度 COPD 急性加重率和风险（降低 36%-43%），并且在整个试验过程中表现出良好的耐受性。
2024 年 6 月，成功获得 FDA 的批准上市，成为 20 多年来第一种治疗 COPD 的新型吸入机制药物，由于开启逆袭之路。
战略破局之道
Ensifentrine 作为公司唯一核心资产，其成功既源于分子设计的巧思，也得益于战略转型的决断。
事实上，5 年前的 Verona 陷入了困境，尽管 Ensifentrine 的临床开发上取得了积极进展，并探索了多种剂型，但整体上其推进速度相对缓慢。
在资本市场眼中，公司已经成立 15 年，却仍未有产品进入三期临床，这导致投资者信心几乎被消磨殆尽，股价跌至 2 美元。同时，公司账上现金不足 5000 万美元，远不能支撑即将开展的 COPD 关键三期临床。
在 2020 年初的电话会上，当时公司的 CEO 也充满了迷茫和不确定。这种缓慢的推进速度和资本市场的局限性，为后续公司的领导团队更迭和战略调整埋下了伏笔。
转折点同样在 2020 年。管理层大换血，David Zaccardelli 博士接任 CEO 后，组建了拥有丰富商业化经验的团队。这位曾带领 Dova Pharmaceuticals 成功出售的掌舵人，将公司从科研导向转向临床开发和商业落地。
随后，Tara Rheault、Christopher Martin 等关键高管也陆续加入。前者在 GSK 拥有 20 多年的药物发现和后期临床开发经验，尤其在吸入型呼吸产品方面经验丰富，后者则在商业化层面有 20 多年的实战经验。
对 Verona 来说，这不仅是管理层的一次简单变动，更是公司战略方向和执行力的重大转变。因为，这在带来团队综合能力提升的同时，还带来了战略眼光和执行力的飞跃，确保公司在关键转型期的决策能够精准、高效地落地。
这种变化，首先体现在资本市场融资及对外战略合作层面。在 FDA 明确三期临床方案后，Verona 于 2020 年 7 月成功完成了 2 亿美元的融资。
这笔钱对 Verona 至关重要。次年，Verona 与优锐医药就 Ensifentrine 的大中华区权益达成合作，Verona 获得 4000 万美元的预付款，其中包括 2500 万美元现金和价值 1500 万美元的优锐生物股权，此外还有最高 1.79 亿美元的里程碑款及销售分成。
2022 年 8 月、12 月，两项三期临床相继成功。在此期间，为了确保商业化顺利开展，Verona 与 Oxford Finance 达成最高 1.5 亿美元债务融资协议。这笔资金采用分期提取设计：立即获得 1000 万美元，达到临床和监管里程碑后再分阶段提取剩余资金。并且，融资条款极具弹性，前 36 个月仅需支付利息，为公司赢得宝贵喘息空间。
2024 年 1 月，Verona 又完成了一项债务融资，从牛津金融和 Hercules Capital 管理的基金中获得了高达 4 亿美元的资金。
没有资金后顾之忧的 Verona，加速推动商业化布局，制定了周密的策略，并高效执行。在美国市场，Verona 选择直接商业化雾化剂型的 Ensifentrine。
按照公司的说法，其核心策略是聚焦于高处方量的医疗服务提供者（HCPs），特别是那些治疗大量 COPD 患者的医生。为此，公司组建了约 120 名员工的销售和现场报销团队，这些代表拜访约 14500 名 HCPs，包括肺科医生、内科医生、初级保健医生、执业护士和医师助理。
并且重点针对高处方量的 HCPs。截至 2024 年底，公司已完成了约 120 场专家教育项目。销售团队还积极参加了重要的全国和区域性肺病学会议，以支持产品上市。
而在可及性方面，Ensifentrine 通过独家认证的专业药房网络进行分销，确保了产品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona 还推动 Ensifentrine 纳入治疗指南，为其放量进一步铺平道路。
结合 Ensifentrine 自身的优势，如快速起效（给药后 5 分钟见效）、广泛适用性（无需生物标志物检测）、用药便捷（每日两次雾化吸入），上市后快速放量。2025 年第一季度，净销售额达到 7100 万美元，环比增长 95%。
大单品潜质暴露无疑，也由此获得了默沙东的青睐。
价值百亿美元的启示
Verona 满足了 COPD 领域关键的未满足需求，商业化取得了初步的成功。这是建立在扎实的临床数据、战略转型和有效的商业执行之上。
而进一步总结其成功的核心，则是：避开内卷，定义需求，建立统治。这种在新蓝海市场寻求突围的经历，对于国内外一众 biotech 的启示尤为深刻。
除了 Ensifentrine，COPD 的新机制疗法还有 2024 年 9 月获批的 IL-4R 单抗度普利尤单抗和今年 5 月获批的 IL-5 单抗美泊利珠单抗。
Ensifentrine 获批的适应症是 "COPD 成人患者的维持治疗 "，从这一标签来看，看似是 COPD 全人群，但根据其两项 III 期患者基线数据，针对的主要是轻中度的 COPD 人群。
另两款单抗药物针对的则是联用 ICS 的双联或三联药物为背景治疗的中重度患者，主要终点是改善中度或重度急性加重风险。因此，Ensifentrine 和这两款药物不存在竞争关系。这也是其上市后能够迅速放量的关键。
而默克内部评估则揭示更大潜力，美国约 860 万接受维持治疗的 COPD 患者中，50% 在现有治疗下仍有持续症状，Ensifentrine 的目标人群达 430 万。
适应症拓展空间同样广阔。非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘的临床试验同步推进，干粉吸入剂和气雾吸入剂两种新剂型已进入二期开发。而默沙东尤其关注非囊性纤维化扩张，以及 Ensifentrine 与 LAMA 联用用于 COPD 的维持治疗。
而由于同靶点中，要么药物尚处于临床早期，要么适应症与之不同，这使得在很长一段时间内，Ensifentrine 将独占全球市场。
根据 SeekingAlpha 的预测，Ensifentrine 的年峰值销售额为 21~36 亿美元，考虑到默沙东强大的适应症拓展能力和商业化能力，Ensifentrine 的上限势必更高。
Verona 的故事告诉了我们，真正的创新从不在红海挣扎。毕竟，在红海市场，企业争夺的是份额；在新蓝海市场，企业定义的是规则。真正的创新不是追赶热点，而是把 " 边缘需求 " 变为 " 主流叙事 "。
目前，国内遵循这一战略的 biotech 并不少见。所以，暴力美学的故事，相信也会在未来经常性上演。
