文 | 氨基观察
又一个双抗预期大爆发。
10 月 28 日，Genmab 公布 EGFR/LGR5 双抗 Petosemtamab 联合帕博利珠单抗，一线治疗复发或转移性头颈鳞状细胞癌的 III 期临床积极结果。
消息公布当日，Genmab 股价大涨 28%，市值增长近百亿美元，足以证明市场对该管线的高预期。
事实上，高预期在此前已经有所体现。2025 年，Genmab 以 80 亿美元收购 Merus，盯上的正是 Petosemtamab。如今，III 期临床积极结果进一步提振了市场信心。
这也势必让市场重新审视 EGFR/LGR5 组合的开发前景。
对比 K 药全面获胜
III 期临床积极结果推动 Genmab 并不意外。
仅在头颈鳞癌（HNSCC）领域，该药物就有足够高的预期。William Blair 分析师预测，Petosemtamab 在该领域销售峰值就有望达到 40 亿美元。
市场看好 Petosemtamab，基于三个方面。
第一，头颈鳞癌患者规模群体不小。头颈鳞癌约占头颈部恶性肿瘤的 90%，全球每年新发病人数在 80 万左右，且发病率逐年上升，这其中很大一部分与 HPV 感染有关。
第二，临床需求仍未得到满足。尽管帕博利珠单抗已经成为复发或转移性头颈鳞癌的重要一线治疗选择，但免疫治疗仍然存在明显局限。
一方面，响应率有限。KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠单抗在 CPS ≥ 1 和 CPS ≥ 20 人群中的 ORR 分别为 19.1% 和 23.3%。这意味着，即使在 PD-L1 阳性患者中，仍有相当一部分患者无法获得肿瘤缓解。
另一方面，容易复发。约 50% 的局部晚期 HNSCC 患者在接受初始治疗后都会出现疾病复发，而复发或转移性 HNSCC 患者的中位总生存期往往不足一年，仅为 10 至 12 个月。
第三，对比现有标准，Petosemtamab 的疗效优势显著。
此次公布的 III 期研究 LiGeR-HN1 期中分析显示，与对照组相比，Petosemtamab 联合 K 药治疗组，直接将死亡风险降低 50%。
另外，响应率也是大幅提升。此外，接受联合治疗的患者获得客观缓解的可能性，是单独接受抗 PD-1 单克隆抗体治疗患者的 3.17 倍，且获益在不同 HPV 状态的患者中均有体现。
同时，该联合疗法安全性也十分良好。此次研究中，常见不良事件包括乏力、痤疮样皮炎和皮疹，输注相关反应发生率为 38%，未观察到 5 级不良事件或治疗相关死亡。
也正因此，III 期结果公布后，市场情绪迅速升温。
更高的预期所在
当然，Petosemtamab 的潜力不局限于头颈鳞癌。
EGFR 是肿瘤药物开发中相对成熟的靶点。从西妥昔单抗等单抗，到 EGFR 小分子抑制剂，再到 EGFR 与其他靶点组合的双抗，围绕这一通路已经形成了丰富的研发体系。
但作为靶向药物，EGFR 治疗始终面临耐药问题，肿瘤细胞能够通过信号通路变化、细胞状态转换等方式逃避药物作用。即使 EGFR 信号受到抑制，部分肿瘤细胞仍可能保留持续生长和重新形成肿瘤的能力。
Petosemtamab 引入 LGR5 的价值正在于此。
LGR5 是 Wnt 信号通路相关受体，在肠道干细胞维持和组织更新中发挥重要作用。在结直肠癌等实体瘤中，LGR5 也与一部分具有干细胞样特征的肿瘤细胞相关。这类细胞被认为可能参与肿瘤起始、持续生长、治疗抵抗和复发。
早期研究发现，EGFR 等受体酪氨酸激酶（RTK）信号受到抑制后，肿瘤细胞的 LGR5 表达可能上调，并与治疗耐药有关。相反，抑制 LGR5 或清除具有干细胞样特征的细胞，有机会提高肿瘤对靶向治疗的敏感性。
也就是说，通过同时干预肿瘤增殖信号和肿瘤干细胞样细胞，在抑制肿瘤的增殖的同时，降低肿瘤细胞的干性，从而实现双重抗肿瘤效果。
分子设计上，它的 EGFR 结合臂能够识别 EGFR 胞外结构域 III 上的一个独特位点，阻止 EGF 等配体与受体结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖信号。
LGR5 结合臂则带来了更有差异化的作用。Petosemtamab 能够识别同时表达 EGFR 和 LGR5 的肿瘤细胞，并利用 LGR5 容易被细胞内吞的特性，将 EGFR 一同带入细胞内部，促进其降解。
Petosemtamab 能够识别同时表达 EGFR 和 LGR5 的肿瘤细胞，并利用 LGR5 的组成型内吞特性，促进 EGFR 内化和降解。这意味着 LGR5 不仅是肿瘤细胞的识别标志，还能帮助药物减少细胞表面的 EGFR，进一步削弱增殖信号。
将 EGFR 信号阻断、受体内化降解和免疫效应结合，Petosemtamab 有攻克更多适应症的可能。
头颈鳞癌之外，结直肠癌是 Genmab 正在重点推进的另一项适应症，从目前披露的数据来看，这一布局已经初步显示出潜力。
而围绕这一适应症，Genmab 正在推进 Petosemtamab 联合化疗的全球 III 期研究 LiGeR-CRC1 和 LiGeR-CRC2。
此外，公司还与 Incyte 开展临床合作，评估 Petosemtamab 联合 KRAS G12D 抑制剂 INCB161734 及标准化疗，一线治疗 KRAS G12D 突变转移性结直肠癌。
KRAS G12D 是当前肿瘤药物研发的热门方向之一。Petosemtamab 针对 EGFR/LGR5 双阳性肿瘤细胞的作用机制，能否与 KRAS G12D 抑制剂形成互补，进一步提高联合治疗效果，也是值得关注的探索方向。
总的来说，随着第一个适应症的上岸，Petosemtamab 的空间也将加速打开。
谁能成为超越者
Petosemtamab 的成功，让 LGR5 重新成为药物研发领域关注的靶点，但后来者想要复制这一成绩并不容易。
一方面，LGR5 阳性肿瘤细胞具有干细胞样特征，可能参与肿瘤生长、转移和治疗后复发。另一方面，即使药物清除了 LGR5 阳性细胞，部分 LGR5 阴性细胞仍可能重新转变为 LGR5 阳性细胞，补充原有的肿瘤细胞群体。
此前，单靶向 LGR5 抗体 BNC101 曾进入临床研究，但最终未能继续推进。安全性同样是绕不开的挑战。LGR5 并非肿瘤特异性靶点，在正常肠道隐窝的干细胞中也有表达，参与肠上皮更新和组织修复。如果清除这些正常细胞，可能影响肠道组织的正常更新。
而 Petosemtamab 的突破，更像是一场 " 意外的惊喜 "。
除了双靶点设计，还来自前期的大规模功能筛选。根据 Merus 团队公开的资料，研发人员最初建立了约 500 种双特异性抗体候选分子库，涉及 EGFR、HER3 以及 LGR4、LGR5、ZNRF3、RNF43 等多个靶点。
随后，团队利用患者来源的结直肠癌类器官和相邻正常结肠组织类器官进行筛选，比较不同双抗对肿瘤组织和正常组织生长的影响，最终确定 EGFR/LGR5 组合。
除了分子筛选，专利也是后来者需要面对的壁垒。
Merus 围绕 Petosemtamab 布局了 EGFR 和 LGR5 结合可变结构域、抗体序列变体、结合表位及等专利。其中，EGFR 结合臂涉及 VH 序列 MF3755，LGR5 结合臂涉及 MF5816 等序列，并对部分氨基酸变体进行了保护。更重要的是，各国的专利申请限制并不相同，可能给后来者带来挑战。
但这并不意味着这条路走不通。国内已经有企业尝试寻找差异化路径。宝船生物开发的 BC602 采用非对称双抗结构，一侧使用 VHH 识别 LGR5，另一侧使用 Fab 识别 EGFR，同时通过 Fc 工程增强 Fc γ RIII 结合能力和 ADCC 活性。
此外，LGR5 的开发也不局限于双抗。凭借较快的内吞特性，LGR5 也被尝试作为药物递送入口，用于开发靶向 ADC。BiTE 和 CAR-T 等技术路线也在临床前模型中展现出一定潜力，但整体上均距离临床应用还有较长的路要走。
从进度上看，无论是 EGFR/LGR5 双抗、还是 LAG5 领域还没有出现真正意义上的直接竞争者，Petosemtamab 已经建立起先发优势。
但随着 Petosemtamab 的临床推进，EGFR/LGR5、LGR5 的成药价值已经很难被忽视。
