文 | 氨基观察
银屑病口服药的疗效标准，正在被快速拉高。
3 个月前，强生的口服 IL-23 疗法 Icotyde 顺利获批，正式入局中重度银屑病。6 月 12 日，武田制药宣布，下一代口服高选择性 TYK2 抑制剂 zasocitinib，在三期头对头研究中完胜已获批上市的 TYK2 抑制剂 Sotyktu。
Icotyde 主要终点是受试者达到 PASI 90（银屑病面积与严重程度指数改善 90%），zasocitinib 则将皮损完全清除的 PASI 100 设为主要终点，且最终数据大幅领先 Sotyktu。结果显示，16 周时，超过 35% 的患者实现皮损完全清除（PASI 100），武田表示，zasocitinib 在 PASI 100 上的表现较 Sotyktu 高出 2.5 倍以上，且差异达到统计学显著。
当一款银屑病口服药把 " 完全清除皮肤 " 作为头对头研究的主要目标时，这就不再是简单的疗效比拼，更像是一场新的叙事——口服药能否在生物制剂统治的银屑病市场中撕开缺口？
Zasocitinib 带着头对头胜利的数据走向台前，但武田的挑战才刚刚开始。前有 Sotyktu 商业化遇冷的前车之鉴，后有 Skyrizi 等王牌生物制剂牢牢把持市场，再叠加定价、医保准入、临床用药习惯等多重壁垒，武田正迎来一场覆盖临床、安全、商业化、渠道的综合大考。
这不仅关乎这款新药的商业价值，也影响着整个银屑病赛道的未来格局走向。
卷向 " 完全清除 "
在银屑病药物的临床研究终点中，PASI 代表皮损面积和严重程度指数，也是评估药物疗效的核心量化指标。
其中，PASI 75 意味着皮损改善 75%，是早期银屑病口服药普遍采用的基础疗效标准；PASI 90 意味着皮损接近完全清除，代表着进阶治疗水平。Icotyde 率先升级标准，将 PASI 90 定为核心终点，把口服药的疗效目标推向 " 皮损近乎清除 " 的新阶段。
而 PASI 100 则代表着完全清除，是患者最直观的诉求，也是临床疗效的天花板。武田选择挑战天花板。数据显示，在 LATITUDE Atlas 这项随机、双盲试验中，606 名患者分别接受每日一次 30 毫克 zasocitinib 或 6 毫克 Sotyktu。第 16 周时，超过 35% 的 zasocitinib 组患者实现 PASI 100，而 Sotyktu 组的这一比例为 14% 左右，差异达到 2.5 倍以上。
此外，zasocitinib 在所有关键次要终点上也展现了统计学优越性，包括第 8 周即出现早期疗效优势，这对提升患者治疗依从性至关重要。
用武田炎症疾病负责人 Chinwe Ukomadu 的说法，患者想要的是清晰皮肤，因此公司希望用更高疗效门槛证明 zasocitinib 的价值。言下之意，武田不想做 " 跟口服药比 " 的保守比较，而是要用生物制剂的标尺来丈量自己的口服药。
将视线拉回到 2022 年，当时武田斥资 40 亿美元首付款，并承诺最高 20 亿美元销售里程碑款项，合计最高 60 亿美元收购相关资产，拿下处于临床 2 期的 zasocitinib，这笔交易在当时倍受市场质疑。
如今 zasocitinib 先后在 3 期临床试验中击败安慰剂、安进老牌口服药 Otezla，又在头对头研究中战胜 Sotyktu。然而，武田要证明的，远不止这些。
前车之鉴
武田之所以将目标定得如此激进，一个原因在于，对技术优势的自信。
武田曾多次强调，zasocitinib 的核心优势在于更高的 TYK2 选择性，对 TYK2 的选择性比其他 JAK 酶高出超过 100 万倍，可实现对致病免疫途径的 24 小时持续抑制，而 Sotyktu 的活性在一天内会衰减。
当然，更重要的原因是，它没有退路。武田近年来一直在做业务重组和管线再聚焦，其需要一个重磅免疫炸弹，而 Sotyktu 的商业化已经证明，在竞争激烈的银屑病市场，仅靠口服便利性远远不够。
银屑病市场一直处于生物制剂（IL-23 抑制剂、IL-17 抑制剂）的统治之下，口服小分子药物早已上市，但始终难以撬动格局。
PDE4 抑制剂疗效不及生物制剂，传统 JAK 抑制剂因安全性问题被反复警惕，TYK2 抑制剂则被寄予厚望，市场曾预期 Sotyktu 峰值销售额可达 40 亿美元。
然而，现实远低于预期。2023 年，即获批上市后第一年 Sotyktu 全球销售额为 1.7 亿美元，2024 年为 2.46 亿美元，2025 年也不过 2.91 亿美元。
问题出在哪里？核心在于两点：疗效不如生物制剂，准入壁垒严重。
疗效层面，Sotyktu 的 PASI 75 清除率在 50%-60% 间，PASI 90 仅为 27%-36%。这虽然优于 Otezla，但与艾伯维 Skyrizi 等生物制剂（PASI 90 可达 80%-90%）相比差距明显。德意志银行对 60 名皮肤科医生的调查显示，在 9 种银屑病疗法中，Sotyktu 的疗效排名垫底，只有 Otezla 更差；而 Skyrizi 则被 50% 的医生评为最佳。医生访谈同样揭示了这点：" 口服药物的效果确实比 Otezla 好得多，但能和生物制剂竞争吗？绝对不可能。"
市场准入层面，Sotyktu 更是举步维艰。由于银屑病市场被生物制剂长期统治，Sotyktu 花费了很长时间才将医保覆盖率提升到约 65%，且不得不支付更高的回扣比例。德意志银行的调查显示，超过六成皮肤科医生对其定价与准入情况给出负面评价。这自然极大阻碍了商业化放量。
Sotyktu 的市场化表现给武田敲响了警钟，要想实现 30-60 亿美元的峰值销售，zasocitinib 就必须实现全方位超越。对于武田来说，接下来要打的，是一场远比临床试验更复杂的商业硬仗。
硬仗才刚开始
Icotyde 与 zasocitinib 的突破，意味着口服银屑病药正在进入一个全新的竞争阶段。但这场硬仗才刚刚开始。
对比全球银屑病领域的标杆药物 Skyrizi，更能看清 zasocitinib 的实力边界。Skyrizi 在两项核心三期试验中，16 周 PASI 100 应答率分别达到 36.8%、51.0%，PASI 90 稳定维持在 75% 的高位，长期疗效也表现出色。
非头对头数据对比下，zasocitinib 目前的 16 周 PASI 100 水平，与 Skyrizi 在 UltIMMa-1 中的 36.8% 基本持平，低于 UltIMMa-2 的 51.0%。作为口服药物，这无疑是重大突破，证明 TYK2 口服药，在皮损完全清除这一指标上，已经摸到了顶级生物制剂的门槛。
但在 PASI 90 这类主流疗效指标上，Skyrizi 依旧保持明显领先。武田此前公布的另一项三期数据显示，zasocitinib 16 周 PASI 90 可达 51.9%~61.3%，整体低于 Skyrizi。
依从性层面的需求，则为口服药留出了巨大空间。自免赛道的逻辑正处在一个剧变阶段。在银屑病等领域，以 IL-17、IL-23 为靶点的单抗（如 Tremfya、Skyrizi）已将近乎完全的皮损清除率（PASI 90/100）推到天花板。单抗治疗的疗效卓越，但 " 打针 " 依然是患者长期依从性的最大阻碍。
强生此前公布的全球 ENCOMPASS 研究调查结果显示，银屑病会造成严重疾病负担，并强调了患者更倾向于口服治疗。调查结果表明，银屑病会造成严重的疾病负担，对患者的生活质量产生深远影响，并强调了患者更倾向于口服治疗。目前接受注射治疗的患者中，91.2% 表示愿意改用疗效相当且安全性良好的新型口服治疗方法。
显然，强生是在为 Icotyde" 铺路 "。Icotyde、zasocitinib 已经在疗效层面证明了一件事，那就是口服药也能不断逼近生物制剂。对于部分依从性不佳的患者来说，一款疗效接近生物制剂，同时又是每日口服的药物，吸引力不言而喻。
只不过，一款口服药物能否在生物制剂的激烈竞争中圈杀出重围，转化为巨大的商业成功，短期疗效只是开端。口服药想要在生物制剂垄断的市场中站稳脚跟，还有多重难题待解：药物能否在 52 周甚至更久的周期里，持续维持 PASI 100 的高疗效？停药后复发风险如何控制？长期安全性是否稳定、监管标签是否存在限制？
除此之外，医保支付、渠道准入要突破 Skyrizi 等老牌生物制剂构建的壁垒；扭转皮肤科医生多年形成的用药习惯，引导临床端转向口服新药，同样阻力重重。
总之，武田正在闯入一场大考，一场从临床到商业、从数据到市场、从医生到患者的全方位挑战。Zasocitinib 的临床成功已经写好了前半程答案，但这场大考更艰难的挑战，还在后面。
