说到羊驼，大家脑子里浮现的是不是它呆呆萌萌的样子。别看羊驼好像只会卖萌、吐口水，其实它可大有用处。
在撒哈拉以南的非洲，每年有超过 30 万的人被毒蛇咬伤，7 千多人因此丧命，1 万多人因此截肢，更让人揪心的是实际伤亡情况可能要在这个数据上再乘以 5 [ 1 ] 。
制备蛇毒解药的核心技术已经用了一个世纪，但存在明显的缺陷。科学家们一直在探索新的解毒方式，终于他们在羊驼身上找到了答案。
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对抗蛇毒的传统武器是什么？
非洲生活着多种剧毒蛇类，比如黑曼巴，它的神经毒素能在几小时内让呼吸肌彻底瘫痪，让人意识清醒却无法呼吸；再比如喷毒眼镜蛇，其毒液中的细胞毒素会破坏肌肉和组织，受害者就算能活下来了，大概率也要截肢。
而人类对抗蛇毒的唯一武器——抗蛇毒血清，自 19 世纪末问世以来，其核心技术几乎没有变过：给马反复注射某一种或某几种蛇毒，等马产生抗体后抽血、提纯，注射到人身上。
这套操作看似成熟，却存在着明显的缺陷。
成本昂贵：马需要反复免疫、抽血，成本居高不下。
覆盖面窄：一种血清通常只能对抗一两种特定蛇毒。面对不同的蛇、乃至不同地区的同一种蛇，血清可能完全无效。
效力不稳定：不同批次的马、不同产地的蛇毒，都可能导致血清效果参差不齐。
对组织坏死基本无效：抗体分子太大，来不及渗透到组织深处，很多患者即使保住了性命，也保不住手脚。
应对蛇毒就没有更好的方法了吗？一次意外，恰好为此打开了一扇门。
一管被遗忘的血，
一个改变世界的意外
1989 年，比利时布鲁塞尔自由大学的 Raymond Hamers 教授和妻子 Cécile Casterman 带着学生在做从血液样本里分离抗体的实验时 [ 2 ] ，由于没有其他可用的样本，于是他们决定使用之前实验中剩余的骆驼血液。学生们把血样拿去分析后，发现分离出来的抗体，跟教科书里的任何抗体都不一样。
正常抗体是由 " 两重两轻 " 四条肽链组成的庞大分子，分子量约为 150 kDa。但他们看到的抗体，相当一部分完全没有轻链。这种独特的抗体（后被称为重链抗体）由两条重链组成，分子量约 90 kDa。更奇妙的是，这种抗体负责抓取抗原的头部，居然是一个单一的结构域。
发现重链抗体之后，该团队成员 Serge Muyldermans 利用基因工程技术，把这个微小的头部结构域单独剥离了出来。这个被独立分离出来的核心结构域不到正常抗体的十分之一，却拥有极高的稳定性，并能以极高的特异性精准锁死抗原，这就是纳米抗体。
普通抗体 vs 重链抗体 vs 纳米抗体的大小对比示意图丨参考文献 [ 3 ]
故事始于骆驼，这跟羊驼有什么关系呢？其实羊驼也属于骆驼科，体内流淌着同样的免疫武器。骆驼体型太大，日常饲养成本高得吓人，而羊驼体型适中、免疫应答灵敏，完美契合了现代实验室对高效筛选、快速克隆的需求，因此羊驼成为了纳米抗体研究的 " 天选打工人 "。
纳米抗体抗蛇毒简史
纳米抗体十分适合解蛇毒，因为纳米抗体分子量极小，宏观上能渗透到传统抗体无法进入的深层组织，这恰恰是把患者从截肢边缘拉回来的关键。同样得益于微小的体积，它能够进入毒素活性中心的微观凹槽，而传统抗体体型较大，只能结合在毒素表面。
十多年前，纳米抗体解蛇毒迎来了首次动物体内试验。2013 年，加拿大圭尔夫大学的 Richard 团队把致死剂量的 α- 眼镜蛇毒素和纳米抗体一起打进小鼠体内，小鼠实现了 100% 的存活。
此后，多个团队用类似思路取得了进展，但这些研究的共同问题是都只能针对一两类毒素，而现实中的蛇毒极其复杂，单一种类的蛇毒中就包含多种具有不同生物活性的毒素。
长期以来，学术界普遍认为要兼顾如此庞杂的毒素配方，至少需要拼凑出几十甚至上百种不同的抗体。但去年 10 月，丹麦技术大学的 Laustsen 团队在《Nature》给出了一个颠覆认知的答案：不需要上百种，只需要 8 种纳米抗体，就足以中和撒哈拉以南非洲 17 种致命毒蛇的毒液 [ 4 ] 。
可以中和 17 种蛇毒的
纳米抗体是如何生产的？
这项研究到底是怎么进行呢？
首先，把 18 种毒蛇的毒液混合，在一年多的时间里分多次注射给一只羊驼和一只美洲驼，使它们的体内大量生产针对各种毒素的重链抗体。
然后，科学家从动物血液中提取 B 细胞，扩增出重链抗体的 VHH 编码基因（即纳米抗体基因），将其插入噬菌体基因组，使每个噬菌体表面展示一种纳米抗体，内部包裹对应的基因。筛选时，将纯化的关键毒素投入文库。能结合毒素的噬菌体会被留住，不能的会被淘汰，结合者经扩增后进入下一轮，如此反复，亲和力逐轮提高。
图丨参考文献 [ 4 ]
但这项研究真正的巧思在于交叉筛选：交替使用不同毒蛇的同类毒素，比如先用黑曼巴的神经毒素筛一轮，再用绿曼巴的神经毒素筛一轮。这样筛选出的纳米抗体能够识别多种蛇毒共有的保守结构域。
最终，科学家们从超过 3000 个候选克隆中，筛出 8 种关键纳米抗体。在小鼠实验中，这 8 种纳米抗体展现出了两项传统血清做不到的能力：一是广谱覆盖——除一种绿曼巴蛇外，这 8 种纳米抗体组成的混合物能够防止 18 种目标毒蛇中的 17 种毒液引起的死亡；二是抗组织坏死——在最具破坏力的喷毒眼镜蛇毒液测试中，纳米抗体混合剂显著减少了皮肤和肌肉的坏死面积。不仅能保命，还能保肢！
图丨参考文献 [ 4 ]
虽然从小鼠实验到最终拯救患者，依然有一段艰难的长路要走，但这项研究已经打通了一条可行的新道路。
回望过去，谁能想到，对抗非洲平原致命毒蛇的终极钥匙，竟然流淌在南美高原那些外表呆萌、眼神清澈的羊驼血液里。从 1989 年，实验室里那管差点被遗忘的骆驼血，到如今成功中和 17 种非洲毒蛇毒液的 8 种纳米抗体，科学的奇妙往往始于意外，却终于人类对生命的拯救。
参考文献
[ 1 ] Chippaux JP. Estimate of the burden of snakebites in sub-Saharan Africa: a meta-analytic approach. Toxicon. 2011;57:586-599.
[ 2 ] Hamers R, Casterman C, Atarhouch T, et al. Naturally occurring antibodies devoid of light chains. Nature. 1993;363:446-448.
[ 3 ] Chen F, Liu Z, Jiang F. Prospects of neutralizing nanobodies against SARS-CoV-2. Front Immunol. 2021;12:690742.
[ 4 ] Ahmadi S, Burlet NJ, Benard-Valle M, et al. Nanobody-based recombinant antivenom for cobra, mamba and rinkhals bites. Nature. 2025;647:716-725.
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来源丨上海科技馆（id：sstm01）
