文 | 氨基观察
2026 年开年，生物制药界的最大焦点，当属 Revolution。
据英国《金融时报》报道，默沙东正就收购生物科技公司 Revolution 展开深入谈判，交易作价可能高达 280 亿至 320 亿美元。
消息一出，整个 KRAS 领域迎来集体狂欢—— Erasca 等相关企业股价应声大涨，国内劲方医药、加科思等药企也顺势走出连续上涨行情。
这场堪比辉瑞收购 Seagen 的超级并购传闻，无疑印证了 KRAS 作为 PD-1 之后最大癌症靶点的黄金地位。
不过，虽然 Revolution 占据优势，但这条黄金赛道的未来走向，仍存在诸多变数。
一方面，从 Revolution 的布局探索来看，泛（K）RAS 抑制剂并非终局。日前，Revolution 官宣启动 KRAS G12D 抑制剂三期研究，以及悄悄启动 KRAS G12V 抑制剂的一期研究，预示了针对 G12X 突变亚型的精准抑制剂仍有巨大探索价值，且存在与泛（K）RAS 抑制剂联合用药的潜力。这意味着，后续临床研发的演变仍有极大想象空间。
另一方面，Revolution 自身的技术路线选择，也留下了不少值得探讨的问题：比如泛 RAS 是否为最优解？仅抑制（K）RAS" 激活态（ON）" 是否足以实现理想治疗效果？这一切，有待挑战者揭晓答案。
可以说，KRAS 领域的精彩角逐，才刚刚拉开序幕。
pan-（K）RAS 不是终点
KRAS 突围不易。
KRAS 靶点虽大，却难以聚焦。因为突变位点太多，导致 KRAS 基因突变被分成了诸多细分子集，包括 G12C、G12D、G13D 突变等等。
极度分裂的情况下，KRAS 靶点细分子集的患者群体规模并不大。以美国市场为例。如下图所示，虽然美国每年新发肿瘤患者中，KRAS 突变患者数量超过 10 万人。但占比最高的 G12D 突变，新发患者人数不过 5.1 万人，而像 G12V、G12C 等则是更少。
在这一领域，进度最快也最具野心的，是 Revolution。其 RMC-6236 作为一款泛 RAS 抑制剂，在胰腺癌领域显示出了十足的竞争力。
Revolution 公布的泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 的 I 期临床试验更新数据显示，其在二线治疗携带 KRASG12X 突变的胰腺癌患者中，客观缓解率为 35%、无进展生存期（PFS）为 8.5 个月，中位总生存期（OS）达 13.1 个月。
接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有 6%-17% 的有效率，PFS 为 2-3.5 个月。上述中位总生存期已经超越当下胰腺癌一线治疗的 OS 数据，这也进一步凸显了 RMC-6236 的临床优势。
不过，虽然 RMC-6236 展现了极佳的潜力，但目前的统计数据仍局限于 KRAS G12X 靶向人群，其中 KRAS G12X、KRAS G12D 等细分突变人群的效果尚不明确，由此也导致药物临床定位的精准度存疑。
这也就意味着，G12X 抑制剂的再细分或许是仍然必要的。
G12X 布局火力全开
Revolution 近期的一系列动作，在佐证上述观点。
首先，Revolution 在 JPM 大会上透露，2026 年将启动 KRAS G12D 抑制剂 RMC-9805 的两项三期临床试验，分别针对一线胰腺癌、一线肺癌。
这一决策虽在意料之外，却也在情理之中——基于现有临床数据，Revolution 认为该药物具备进一步推进的价值。
公司披露，在一期临床试验中，19 例接受一线治疗的胰腺癌患者，使用 1200mg RMC-9805 联合 mFOLFIRINOX 化疗方案，最佳客观缓解率（ORR）达到 63%。不过这一数据包含未确认的缓解病例；若仅统计已确认缓解的 10 例患者，ORR 为 53%。另有 2 例未确认缓解的病例仍在随访中，后续存在被确认缓解的可能。
Revolution 虽未提供详细的安全性数据，但明确表示相关不良事件 " 基本与单独使用化疗一致 "。这一安全性表现为公司增添了信心，因此决定开展 RMC-9805 联合化疗的三期临床试验（Rasolute-305 研究）。
随着 Revolution 的最新表态，此前关于其已放弃 RMC-9805 的猜测也不攻自破。
值得注意的是，RMC-9805 针对 G12D 突变的布局，与公司泛 RAS 抑制剂 RMC-6236 并非竞争关系，反而存在联合用药的潜力。其第二项针对胰腺癌的关键性试验（Rasolute-309），就将评估 RMC-9805 联合 RMC-6236 的治疗效果。
从目前动态来看，对 G12X 突变亚型进行进一步细分，并联合泛 RAS 抑制剂治疗，已成为 Revolution 明确趋势。
1 月 16 日，Revolution 在 Clinicaltrials.gov 网站上注册了 KRAS G12V 抑制剂 RMC-5127 治疗突变晚期实体瘤的一期临床试验。该试验一方面将探索 RMC-5127 单药的治疗效果，另一方面也会考察其联合泛 RAS 抑制剂或西妥昔单抗的治疗方案。
显而易见，G12X 抑制剂与 pan-（K）RAS 抑制剂的定位问题，还有待继续揭晓。
Revolution 没有给出的答案
（K）RAS 领域的竞争，不仅涉及 G12X 亚型抑制剂与泛（K）RAS 抑制剂的定位差异，还关乎技术路线的选择。
不同药物的作用机制截然不同，其临床表现也注定会存在显著分化。Revolution 以 " 小步快跑 " 的节奏推进布局的同时，也为行业留下了三个值得深思的疑问。
第一，泛 RAS 是否为最优解？
RAS 蛋白包含 KRAS、HRAS、NRAS 三个家族成员，当前泛 RAS 抑制剂主要分为两类：一类是对三者无差别抑制（如 RMC-6236），另一类则仅针对 KRAS，不影响 HRAS 与 NRAS。
但动物模型研究显示，同时敲除 KRAS、NRAS 和 HRAS 会导致致命后果，这意味着泛 RAS 抑制剂想要在 " 有效抑制肿瘤 " 与 " 降低毒性 " 之间找到平衡剂量极具挑战，潜在毒性风险不容忽视。从作用逻辑来看，杀伤肿瘤的核心需求是抑制异常激活的 KRAS，而 HRAS、NRAS 的正常功能可能需要避免被干扰。
那么，仅针对 KRAS 的泛 KRAS 抑制剂，是否会比覆盖全 RAS 家族的泛 RAS 抑制剂具备更优的安全性？
第二，仅抑制 KRAS" 激活态（ON）" 是否足够？
正常状态下的 KRAS 如同一个可切换的 " 开关 "：结合 GTP 时处于 " 激活态（ON）"，向细胞内传递生长分裂信号；信号完成后，KRAS 将 GTP 水解为 GDP，转为 " 失活态（OFF）"。
目前，Revolution 的在研分子主要聚焦于抑制 KRAS 的 " 激活态（ON）"。但业内存在一种观点：若无法同时对两种状态的 KRAS 形成有效抑制，可能难以完全阻断下游信号通路，进而容易引发耐药性等问题，影响长期治疗效果。
那么，仅抑制 KRAS" 激活态（ON）" 是否足够？
第三，技术路线选择：小分子还是分子胶？
RMC-6236 采用分子胶技术路线，其作用机制是诱导蛋白质之间发生特异性相互作用，这对化学结构设计与合成工艺提出了极高要求。因此，高昂的生产成本、药物供应链的稳定性，成为制约这类分子商业化落地的关键瓶颈。
与之相比，小分子路线的优势更为突出：合成工艺相对简单，生产成本更低，具备更高的商业化可行性与可复制性。在商业化阶段，更低的成本不仅能让药物定价更具市场竞争力，还能提升患者可及性；而稳定的生产工艺则能保障供应链连续性，为全球临床应用与市场推广奠定基础。
当然，疗效与安全性是所有药物的核心前提，成本考量需建立在这一基础之上。但在满足临床需求的前提下，小分子路线能否形成显著的成本优势与可及性优势，仍是影响技术路线竞争格局的关键变量。
总的来说，虽然 Revolution 市值超千亿，但药企对于（K）RAS 的探索仍然处于起步阶段，大家仍需要足够多的时间去沉淀，这一领域也仍然充满变数。
