文 | 氨基观察
不卷 ADC 的诺华，对于其它非内卷的高价值路线，有着特殊的 " 执着 "。
就在 10 月 26 日，诺华宣布以 120 亿美元收购 Avidity Biosciences，这笔交易不仅刷新了今年神经科学领域的收购纪录，也为 AOC（抗体 - 寡核苷酸偶联物）添了一把猛火。
事实上，AOC 领域的热潮涌动，从去年就已经开始，Avidity、Dyne 两家 AOC 头部药企先后完成了多笔融资，Avidity 还就心脏 AOC 产品与 BMS、礼来达成了交易。
值得注意的是，在交易不久前，Avidity 刚凭借公布的临床数据完成了一笔融资，市场一度认为不会被收购。
没想到，诺华迅速出手，开出溢价 46% 的收购价，直接拿下这位 AOC 开创者。这也进一步说明，诺华对于 AOC 领域的期待。
诺华的目标
对于诺华来说，120 亿美元的高溢价收购，并非冲动行为，而是一场蓄谋已久的补位行动。
Zolgensma 基因疗法支撑了诺华多年的罕见病收入，但专利悬崖在即，公司急需新的增长引擎，而 Avidity 在神经肌肉疾病领域的布局恰好能补上这块空白。正如诺华表示："Avidity 的管线与我们在罕见神经肌肉领域的商业布局高度协同。"
其中 del-zota 靶向杜氏肌营养不良症（DMD）44 号外显子跳跃人群（约占 DMD 6-7%），1/2 期临床研究结果显示 del-zota 治疗后 40% 的患者实现外显子跳跃，蛋白水平显著上升，安全性良好，计划 2026 年向 FDA 提交上市申请。
Del-desiran 针对强直性肌营养不良症 1 型人群（DM1），通过修饰 DMPK mRNA，从分子层面实现逆转疾病进展。目前已获得 FDA 快速审批资格和 EMA 突破疗法认定，目前 3 期 HARBOR 试验已完成全部 159 名患者入组，预计 2026 年下半年公布数据，有望成为首个获批治疗 DM1 的药物，诺华预计其销售峰值将达数十亿美元。
Del-brax 则面向面肩肱型肌营养不良症（FSHD），其机制针对 DUX4 基因表达下调，早期试验在关键运动功能指标（10MWRT、TUG、QMT）上均显著优于安慰剂组，无严重不良事件，目前 3 期临床试验正在进行中。
据诺华预计，这些管线在 2030 年前可覆盖超 50 亿美元的市场，为其贡献占比 1~2% 的销售增长。
尽管相比二级市场股价溢价较高，但诺华 CEO 认为 " 时机正好 "，如果等到明年一项备受期待的 3 期数据出炉，这笔交易的规模可能会 " 翻倍 "。
在 del-desiran 有望上岸前出手，既踩准 Avidity 的价值，也能立刻强化自身 RNA 布局。过去两年，诺华通过多笔交易布局了神经科学小分子、基因疗法和血脑屏障技术，如今 AOC 再一次填补了诺华 RNA 疗法布局，从 siRNA 到 ASO 再到 AOC、从肝脏到肌肉、再到中枢，形成了独特的核酸药物体系（RNAx）。
120 亿美元交易不仅是在小核酸领域的 " 上头之举 "，更是对 " 下一代 ADC" 的押注。
随着多款 ADC 药物的成功上市，以 ADC 为基础的新兴药物偶联模式的研发正在迅速展开。而 AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗体 - 寡核苷酸偶联物，则利用了 ADC 的设计思路，将 RNA 疗法与抗体药物的靶向递送结合起来，用抗体 " 引路 "，让小核酸药物精准送达目标组织。
这也是 Avidity AOC 平台的的创新之处：利用 TfR1（转铁蛋白受体 1）抗体实现膜内传递。TfR1 作为靶向肌肉膜蛋白，具备协助高效穿透肌肉细胞膜的能力，让 RNA 药物能进入细胞内部并对 mRNA 进行调控。
一项临床前研究显示，基于 TfR1 AOC 进行寡核苷酸递送，mRNA 沉默在骨骼肌和心脏中最为显著（80%），在其他主要器官中几乎没有活性影响，对肝脏沉默影响更是明显小于 siRNA。
同时，与小分子 / 抗体药物相比，核酸药物的作用位点在 mRNA 或特定的核酸序列，不受蛋白不可成药靶点的限制。这也让 AOC 的研发成功率显著提高且周期更短。
此前，Uckun 研究组利用生信筛选 ALL 抑制基因并制备 AOC，在 SCID 小鼠中连续给药 14 天，与对照组相比可实现无白血病生存期延长一倍。
可以说，AOC 既继承了抗体的靶向能力，又补上了 RNA 药物的短板。更值得关注的是，AOC 的机制更安全。
传统病毒载体如 AAV 存在明显的免疫原性风险，LNP 也容易在非靶组织聚集，而 AOC 通过抗体的特异性递送，大幅降低了系统性毒性，避免肝脏蓄积等问题。同时，利用抗体药物的稳定性结构，也能提高小核酸的稳定性。
Avidity 的 del-brax 在 FSHD 的 1/2 期 FORTITUDE 试验中显示良好的安全性，不良反应均为轻度或中度，无严重不良反应事件，且无患者退出，无停药。
此外，del-desiran、del-zota 在临床中同样显示出优异的耐受性，未见抗体相关免疫反应或肝毒性。
既有 ADC 的精准杀伤，又有 RNA 疗法的基因调控，安全性也展现出潜在优势，AOC 被称为 " 下一代 ADC" 不为过。
新一场角逐赛
AOC 更大的想象空间，在于它不止于罕见病。目前 AOC 技术已经延展到心脏病、自免和中枢神经系统等多个领域。
仍以 Avidity 为例，其计划分拆出心脏管线公司 SpinCo，正研发 AOC1086 和 AOC1072，分别针对 PLN 和 PRKAG2 突变型心脏病，此前已于 BMS、礼来先后展开合作。通过公司此前的管线来看，未来也有望在炎症、肿瘤甚至阿尔茨海默病方向取得突破。而通过 TfR1 介导跨 BBB 递送，AOC 还能涉足 CNS 领域。
这样看，AOC 的边界几乎是开放的，只要找到合适抗体，就能把 RNA 送到想去的地方。潜力巨大且尚未卷起来，这或许是诺华斥巨资收购 Avidity 的核心逻辑。
当然，AOC 领域，并非 Avidity 一家独大。
Dyne Therapeutics 作为 AOC 领域的另一头部玩家，凭借 FPRCE 平台正快速推进临床。其 Dyne 101 在肌强直症 2 期研究中展现了稳定改善且无贫血副作用，安全性优于对照组，分析师认为 Dyne 的 2 期临床数据公布比 Avidity 3 期 HARBOR 试验的更早，结果优异或能实现反超。
Tall Therapeutics 的产品线则基于靶向 Toll 受体建立的 TRAAC 平台，其中 TAC-001 是一种全身递送的 AOC，针对实体瘤已开展临床试验；Denali 的 OTV 平台则将药物投送聚焦在大脑，其治疗 HD 的疗法 DNL310，已于年初提交新药临床试验申请。
与此同时，在中国也已有 AOC" 开荒者 " 登场。
迦进生物、佑嘉生物等企业正在布局 AOC 技术，其中迦进生物的 TfR1 抗体 -siRNA 药物 CGB1001 在 10 月获得 FDA 孤儿药资格认定，用于 DM1 治疗；不久前，迦进生物完成 B 轮融资，显然国内市场已对 AOC 赛道的产生关注。
佑嘉生物则携手阳光诺和共建 AOC 平台，推动本土创新与产业化结合，预计 2026 年有多款产品进入 IND。其中 AOC 药物 ABY001，具有稳定性优势，可实现 3-6 个月给药一次。
新一轮竞速中还有如药明生物在内的 CDMO 药企建立 AOC 设计及生产业务。
如今，诺华 120 亿美金的交易，彻底点燃了 AOC 赛道的热情，期待 AOC 开荒者们的表演。
