文 | 氨基观察
从明星载体到药企 " 弃子 "，AAV（腺相关病毒）正经历着前所未有的寒冬。
安全性问题频出，Sarepta 的 AAV 基因疗法 Elevidys 因患者死亡事件被 FDA 勒令暂停销售，Capsida Biotherapeutics 公司的 AAV 相关临床试验也因儿童患者死亡被迫中止。
加之 " 天价 " 问题，商业化局面迟迟难以打开，近一年来，AAV 基因治疗领域退潮信号愈发强烈：今年 2 月，辉瑞宣布终止最后一个 AAV 项目 Beqvez；5 月，福泰制药明确表示不再将 AAV 用作基因治疗项目的递送机制；9 月底，渤健更是宣布直接清空了全部 AAV 管线。
昔日炙手可热的 AAV 赛道，突然间弥漫着撤退、危险的气息，这与几年前的盛况形成了鲜明对比。
作为曾经的明星载体，AAV 成功助推了一批划时代的基因疗法问世，也吸引着无数 biotech 与大药企的押注。
然而，随着临床深入与商业落地加速，AAV 的隐患无处遁形：高剂量毒性、免疫应答失控、天价成本…… AAV 载体一步步滑落神坛，甚至被大药企纷纷 " 嫌弃 "、抛弃。
困境，远比想象中更残酷。从被争相追逐的 " 黄金工具 "，到被质疑甚至放弃的递送系统，AAV 载体未来何去何从？
三大硬伤
基因治疗草莽初创之际，其他递送系统尚存在诸多不成熟因素，AAV 以其特性——结构稳定、表达持久、较低的免疫原性——迅速脱颖而出，成为无可争议的明星载体。
然而，当行业迈入深水区，这些曾经的耀眼亮点，竟纷纷蜕变为难以逾越的 " 硬伤 "。
首先，AAV 载体存在容量过小的缺陷。天然 AAV 载体的容量仅能携带约 4.7kb 的遗传物质，面对许多疾病的治疗需求时，显得力不从心。
典型如杜氏肌营养不良症（DMD），相关致病基因较大，根本无法完整地装入 AAV 载体中。为了克服这一难题，研发人员不得不采用 " 分装 + 拼接 " 的策略，将目标基因分割成多个片段分别装入 AAV 载体，再通过体内拼接实现基因的完整表达。
目前获批用于治疗 DMD 的 Elevidys，就是通过递送功能型 micro-DMD 基因达到治疗效果。然而这种方法的临床疗效并不理想：截断后的蛋白虽能部分恢复功能，但效果远无法替代全长蛋白。
今年 5 月，强生公司用于治疗 X 连锁视网膜色素变性（XLRP）的 bota-vec3 期临失败，这同样是其采用截断型 RPGR 蛋白面对复杂发病机制时功能不足的体现。
其次，免疫反应是 AAV 载体面临的另一大严峻挑战。
AAV 进入人体后，可能激活先天免疫系统，引发由中性粒细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞介导的炎症反应，严重时甚至可能诱发细胞因子风暴；补体系统的参与则可能导致血栓性微血管病变。
更令人困扰的是，人群中广泛存在针对 AAV 的中和抗体，这一先天免疫特性给 AAV 基因疗法的应用带来了多重阻碍。
一方面，大批患者直接出局（无法入组），入组者也可能遭遇效果打折或失败；另一方面，由于中和抗体的存在，AAV 基因疗法几乎无法实现重复给药。对于一些需要多次治疗才能维持疗效或病情出现反复的患者来说，一次治疗就必须 "all in"。这导致需要注射更多的病毒载体才能将治疗基因有效递送至目标细胞并发挥作用。
一当患者面对单次 AAV 注射量 1010vg（拷贝数）以上的高剂量，无疑大大增加了急性免疫反应的风险。
此外，高昂的价格也是 AAV 载体难以逾越的鸿沟。
AAV 载体的生物学特性复杂，需要多步生产和纯化工艺，难以高效规模化生产。而批次间差异、载体产量低以及需要超纯产品以满足监管标准，这些都导致生产周期长且产品成本高昂。
最直观的结果就是，目前上市的 AAV 基因治疗药物定价都在百万美元级别，甚至 Hemgenix、Upstaza 和 Elevidys 均突破了 300 万美元。
对于基因疗法企业来说，摸索工艺的过程就要花费大量资金，加之病毒生产的成本很高，这使得它们大都背负巨大的资金压力和经营风险。
AAV 撤退潮
如果说容量、免疫难题令人踌躇，那么接二连三的临床噩耗与商业化败局，共同构成了压垮行业信心的那根稻草。
Rocket Pharmaceuticals 用于治疗达农病的药物 RP-A501，在 2 期临床中，一名患者因遭受致命的急性全身感染而死亡；Neurogene 公司针对雷特综合征的疗法 NGN-40，也出现了一名患者因 AAV 过度暴露相关的罕见高炎症综合征并发症而死亡的案例；今年 7 月，Capsida Biotherapeutics 公司的 CAP-002 在早期试验中同样出现死亡事件。
接连发生的安全事故，让整个 AAV 基因治疗行业陷入信任危机，人们开始重新审视 AAV 基因疗法的安全边界。
已经明确的是，一部分的安全事件源于脱靶。研究发现，AAV 载体并非指哪儿打哪儿，肝脏等高风险的脱靶器官首当其冲。Elevidys 获准上市后不久，三名患者死于急性肝衰竭，这不仅导致 FDA 叫停其销售，更让公众对 AAV 基因疗法的安全性产生极大担忧。
此前，诺华的 Zolgensma、安斯泰来的 AT132 等 AAV 药物，也均因肝毒性问题暂停过临床试验。
基因疗法的困境，远比想象中更残酷。除了如影随形的 " 死亡危机 "，商业化局面更是迟迟难以打开。自 2012 年首个 AAV 基因疗法 Glybera 获批以来，全球药企累计投入超千亿美元，但真正盈利的产品寥寥无几。
即使是拥有成熟商业化体系的 MNC 也无法给出明确的答案。辉瑞的 Beqvez 上市后无一人使用，罗氏的 Luxturna 销售额暴跌，公司也直言 " 子公司 Spark 的未来收入与协同效应均无法覆盖其账面价值 "。
既看不到盈利曙光，又不断有安全性问题的拷问，直接引发了大规模的产业撤退：9 月底，渤健宣布停止所有使用 AAV 衣壳的基因治疗项目，将资源转向更可能实现良好疗效的领域。
在此之前，罗氏、武田和福泰制药等行业巨头，也在一年内相继退出 AAV 研发行列；辉瑞更是彻底从基因疗法领域抽身，2 月份清空相关管线。
与此同时，资本市场对 AAV 赛道的态度也从之前的狂热追逐回归理性，许多以 AAV 基因治疗为核心业务的 Biotech 面临融资困境，AAV 寒冬凛冽刺骨。
这与 2018 年左右，大药企们一致 " 哄抢 " 基因治疗资产，形成了鲜明对比。
未来何去何从
在整个寒流涌动的赛道中，仍有点点星火顽强闪耀。
今年 8 月，Kriya Therapeutics 在行业低谷期完成 3.2 亿美元 D 轮融资，用于推进其基因治疗产品线研发。自 2019 年 10 月成立以来，Kriya 累计融资已突破 9 亿美元。
9 月 24 日，uniQure 公布其针对亨廷顿病的基因疗法 AMT-130，在关键性 1/2 期临床试验中取得突破性成果：高剂量组患者在 36 个月时，疾病进展显著减缓 75%，达到主要终点。受此利好数据推动，uniQure 股价次日收盘大涨近 248%。
10 月 7 日，Affinia Therapeutics 宣布完成 4000 万美元的 C 轮融资，用于开发新型 AAV 基因疗法，治疗毁灭性的心血管和神经系统疾病。
然而，面对现实桎梏，撤退还是坚守？AAV 的十字路口已然展开。
行业正积极寻求 " 后 AAV" 时代的新路径：LNP（脂质纳米粒，经 mRNA 疫苗验证、支持重复给药）、聚合物纳米颗粒、VLP（病毒样颗粒）等新一代递送工具快速崛起。
其中，LNP 递送系统已通过新冠 mRNA 疫苗的成功应用，证明了其递送能力；此外，LNP 还能携带更大片段的核酸分子，且支持重复给药。纳米颗粒递送系统则凭借尺寸小、生物相容性好等特点，在基因递送领域取得显著进展。
从 AAV 赛道撤退的巨头，如福泰制药、武田等也先后加码新型非病毒载体。这或许意味着，未来几年，AAV 在基因疗法研发管线中的占比将显著下降，而非病毒递送技术的占比则有望大幅提升。
当然，战略调整并非宣布 AAV" 过时 "，它仍是临床验证最多、应用最广的载体。也有药企仍在积极探索多种策略，优化 AAV 载体性能，uniQure 就是典型。其建立的基因治疗平台，专注肝脏与 CNS 疾病治疗。
uniQure 的逻辑很明确：AAV 能在非分裂细胞中实现持久的基因表达，在这些治疗领域，AAV 仍具备显著优势。同时，其进行载体优化（核心衣壳），壳不仅影响载体的组织特异性，还与免疫原性直接相关。据 uniQure 官网介绍，其采用的 AAV5 衣壳安全性更优、耐受性更持久，能够克服中和抗体带来的安全隐患。
此外，给药方式的优化也能提升 AAV 载体的治疗效果：uniQure 的 AMT-130 通过脑立体定位注射实现局部给药，最大化提升了载体的利用率。
国内也仍有企业在坚守探索，公开数据显示，当前国内 AAV 基因疗法研发呈现爆发态势，超 50 款 AAV 基因疗法 IND 申报获批。而 uniQure 的初步成功，以及国内外企业的坚守探索，也提示我们：优化载体（尤其是衣壳）、聚焦适用领域、创新给药方式，AAV 或能在特定赛道重焕生机。
显然，无论是暴露出诸多问题的 AAV 载体，还是正在探索的非病毒载体，都在驱动着基因治疗的脚步向前。
这场变局中，有的公司选择离场规避基因治疗的脚步风险，有的则在冰层之下积蓄力量等待春天。行业的集体反思与突围，指向一个共识：
基因治疗的前景依然值得期待，但 AAV，已不再是唯一的答案。
