本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑晓
2021 年 4 月，一笔不起眼的 BD 交易在美国悄然完成。
Celcuity 宣布与辉瑞达成全球许可协议，获得泛 PI3K-mTORC1/2 抑制剂 gedatolisib 在全球范围内的开发和商业化权益。
由于 gedatolisib 尚处早期阶段，属于被辉瑞放弃的管线，因此交易价格极其划算：前期付款 1000 万美元，其中 500 万美元现金支付，另外 500 万美元以股权支付即可。
即便加上后续 3.3 亿美元的里程碑款，总金额不超过 3.5 亿美元。这样的 BD，在动辄十亿、百亿交易的面前，很难引发市场关注。
只是谁也没想到，4 年后的今天，剧情让辉瑞有些难绷。
7 月 28 日，Celcuity 宣布，gedatolisib 在 III 期 VIKTORIA-1 临床 PIK3CA 野生型队列中取得积极初步结果：
gedatolisib 三联疗法在患者中，达到统计学显著且具有临床意义的 PFS 改善。
公司预计四季度向 FDA 提交 gedatolisib 的新药申请。也就是说，gedatolisib 有望上岸。若后续开发顺利，其成为重磅炸弹的概率不小。
在 gedatolisib 预期推动下，Celcuity 市值已逼近 20 亿美元。显然，市场对该药的期待值正在不断拉高。
Celcuity 市值越走越高，辉瑞或许更 " 抑郁 "。这也再次说明，在变数极大的创新药领域，没有谁可以盲目信任，哪怕是 MNC。
一款潜在大药
Gedatolisib 之所以被寄望成为重磅炸弹，核心在于其 " 一网打尽 " 式的靶点覆盖。
作为一款泛 PI3K 与 mTORC1/2 双重抑制剂，它对 p110 α / β / γ / δ 四种 PI3K 催化亚型以及 mTORC1、mTORC2 均保持低纳摩尔级活性。这意味着，Gedatolisib 可以一次性切断 PI3K/AKT/mTOR（PAM）轴的全部关键节点，而不仅是其中某一条分支。
目前，PI3K α、AKT、mTORC 的单靶点抑制剂均已上市，且市场验证充分。
例如，AKT 抑制剂中，阿斯利康的 capivasertib 已在中美获批，用于治疗伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的局部晚期或转移性 HR+/HER2-BC 成人患者。2024 年，该药物销售额 4.3 亿美元，2025 年上半年已经达到 3.02 亿美元。而更早成药的 PI3K α，更是肿瘤领域的热门追逐靶点。
相比之下，gedatolisib 的泛抑制特性带来两大潜在优势：
一是适用人群更广，不限定于单一基因突变亚型，可同时覆盖 PIK3CA、PTEN、AKT1 等多类分子改变；
二是给药强度更可控，一次性深度抑制 PAM 轴，有望缩短给药周期、降低累积毒性——单靶点抑制剂因需要高频给药，往往伴随更突出的高血糖、皮疹、腹泻等剂量限制性毒性。
当然，这些优势仍停留在理论层面。PAM 通路生物学复杂，当初 Celcuity 与辉瑞达成交易时，gedatolisib 尚处极早期，成药概率仍属未知数。也正因此，当时的 BD 价格被压缩到不足 4 亿美元，Celcuity 就拿到了这款潜在大药。
理想照进现实
辉瑞可能未曾预料到，4 年后的今天，gedatolisib 距离上岸越来越近。
接手之后，Celcuity 开展了诸多研究，目前 gedatolisib 正在开展的包括：
III 期临床试验 VIKTORIA-1 旨在评估 gedatolisib 联合氟维司群（± 哌柏西利）治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（aBC）患者的疗效；
III 期临床试验 VIKTORIA-2 旨在评估 gedatolisib 联合 CDK4/6 抑制剂和氟维司群作为 HR+/HER2-aBC 患者的一线治疗方案；
Ib/II 期临床试验 CELC-G-201 旨在评估 gedatolisib 联合 darolutamide 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）患者的疗效。
目前，Viktoria-1 的数据可能是支持 gedatolisib 成功的首个有力证据。
结果显示，对照组氟维司群的中位无进展生存期（mPFS）为 2.0 个月，而 Gedatolisib+ 哌柏西利 + 氟维司群（三联方案）的 mPFS 达到 9.3 个月，疾病进展或死亡风险降低 76%；Gedatolisib+ 氟维司群（二联方案）的 mPFS 为 7.4 个月，风险降低 67%。
与氟维司群相比，三联和二联方案分别将 mPFS 延长了 7.3 个月和 5.4 个月，这一延长幅度超过了任何 III 期试验中至少接受过二线治疗的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的历史数据。
此外，Celcuity 表示总生存期（OS）已呈现有利趋势，尽管数据尚未成熟且存在显著的患者交叉。这进一步佐证了 gedatolisib 的上市潜力。
数据公布后，Celcuity 股价单日飙升近 170%，充分反映了市场的乐观情绪。而在这种乐观反衬下，辉瑞无疑有些 " 抑郁 "。因为其 " 算错账 "，如今看来更像一次战略级误判。
不要盲目相信 MNC
当然，对于 Celcuity 来说，眼下还远未到 " 安枕无忧 " 的阶段。
Viktoria-1 初步数据固然乐观，但仍有两道阴影挥之不去。
第一，对照组的表现明显低于历史水平。在同类研究中，氟维司群单药用于该人群的 PFS 通常可达 3 个月以上，而本次试验仅录得约 2 个月。即便把 3 – 4 个月视为更合理的参照基准，gedatolisib 的相对获益依旧成立，但市场预期的天花板可能因此被削去一截。
第二，毒性仍是悬顶之剑。高血糖历来是 PI3K 抑制剂剂量受限的 " 阿克琉斯之踵 "。Celcuity 在电话会上仅轻描淡写地表示，III 期研究中 gedatolisib 的耐受性优于早期 I 期（I 期高血糖总发生率 96%，其中 3 – 4 级占 26%）。
然而，具体的高血糖发生率、≥ 3 级 AE 比例、剂量调整率等关键数字尚未披露，真正的治疗窗口仍需要更大样本量的数据来丈量。
综上，gedatolisib 的 " 上限 " 仍待后续研究一锤定音。但可以肯定的是，辉瑞当初对这款资产的定价堪称 " 战略级失误 " ——不到 4 亿美元的 BD 估值，将一款潜在重磅炸弹拱手相让。
更令人唏嘘的是，HR+/HER2- 乳腺癌本就是辉瑞的基本盘；自家后院都能看走眼，再次提醒行业：创新药研发从来不是精确制导，而是一场充满噪声的概率游戏。即使是 MNC，也可能判断失误。
而当 MNC 因管线优化或风险规避放弃早期资产时，小公司也有可能凭借孤注一掷的勇气，押注那些被低估的 " 科学可能性 "。因为，创新药并不是靠资源堆砌的确定性工程，巨头算错的账，也可能是小公司翻身的筹码。
总之，在新药研发这场豪赌中，没有永远的赢家，只有永恒的变数。
