文 | 医曜
司美格鲁肽与替尔泊肽均成为 " 药王级 " 产品，似乎 GLP-1 已然兑现了市场对它的期待。
然而，随着研究的深入与市场竞争的加剧，现有 GLP-1 的痛点逐渐显现，围绕 GLP-1 的探索远未停歇，而是迈向了更为多元且深入的新征程。两大行业巨头礼来与诺和诺德，看似稳坐云端宝座，实则危机四伏，各路豪强对 GLP-1 下半场虎视眈眈。
GLP-1 争夺战并未结束，即将开启的下半场或将出现更大规模的拼杀。
01 礼来押注 " 减脂增肌 "
凭借替尔泊肽的后来居上，礼来成为全球最有可能市值突破万亿美元的药企。
礼来在 GLP-1 的布局可谓独具匠心，当众多药企还在 GLP-1 减肥赛道上激烈内卷时，礼来却另辟蹊径，将目光投向了减肥与增肌协同发展的方向。这背后的原因，与 GLP-1 类药物在减重过程中暴露出的一个关键缺陷密切相关——显著的肌肉流失效应。
临床实验显示，使用司美格鲁肽治疗 68 周后，患者平均减少 8.36kg 脂肪的同时，也伴随着 5.26kg 瘦体重（除去脂肪后身体的总重量）的下降，肌肉流失比例高达 25%-40%。在替尔泊肽的临床试验中也观察到类似的结果，脂肪减少 33.9% 的同时，瘦体重下降了 10.9%。
减脂时伴随的肌肉下降，不仅影响身体成分构成，更可能导致免疫力下降、代谢紊乱、骨折风险增加等健康隐患，对老年肥胖患者尤为危险。面对这一挑战，礼来重拳出击，采取了双管齐下的战略布局。
2023 年 7 月，礼来以 19.25 亿美元收购 Versanis 公司，获得了其核心资产 Bimagrumab（ActRIIA/B 单抗）。ActR Ⅱ通路的抑制可以抑制肌肉萎缩，阻断脂肪积累，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。激活素Ⅱ型受体（ActR Ⅱ）是转化生长因子 β（TGF- β）受体家族的成员，是包括活化素 A ( Activin A ) 和活化素 B ( Activin B ) 及 BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8 ( myostatin，肌肉生长抑制素 ) 、GDF11 和 Nodal 在内的其他 TGF- β 家族成员的 II 型受体。
ActR Ⅱ存在于脂肪和肌肉细胞中，在脂肪细胞中，激活素通过 ActR Ⅱ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActR Ⅱ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加。
很快，Bimagrumab 就为礼来带来了巨大的惊喜。在 2025 年 6 月美国糖尿病协会 ( ADA ) 会议上，Bimagrumab 的 BELIEVE 2b 期临床试验数据公布，引起业界震动：Bimagrumab 单药治疗 72 周，患者体重减轻 10.8%，脂肪减少 100%，瘦体重增加 2.5%；Bimagrumab 联合司美格鲁肽治疗组，72 周体重下降 22.1%，其中 92.9% 来自脂肪减少，肌肉仅损失 2.9%。
这一数据对 ActRII 通路具有双重意义：一是成药性得到验证；二是超级商业价值得到验证，与 GLP-1 联用既可达到顶级的肌肉保护作用，又能达到顶级的减重效果。
然而，礼来并未满足于单一产品布局，而是通过与来凯医药合作开发 LAE102（抗 ActRIIA 单抗），为 ActRII 靶点上了 " 双保险 "。2024 年 11 月，礼来与来凯医药签署了临床合作协议，礼来将负责在美国执行 LAE102 的一项 I 期临床试验并承担相关费用，而来凯医药保留了 LAE102 的全球权益。
礼来同时推进自家双靶点和来凯医药的单靶点药物，颇像一场 " 内部赛马 "。如果后续的临床试验证明单靶点药物有效且副作用更小，礼来可以收购或深度合作；如果双靶点更好，礼来也验证了单靶点药物的缺陷，明确了后续的研发方向。
这种 " 撒网式 " 布局，显示出礼来对于 " 减脂增肌 " 的重视。同时，礼来的躬身入局，也让业界对于 ActRII 靶点充满期待。
02 诺和诺德迭代防守
当礼来在 " 减肥增肌 " 赛道高歌猛进时，诺和诺德作为 GLP-1 市场的另一个领导者，正通过双轨战略巩固其霸主地位：一方面加速开发司美格鲁肽的迭代产品，另一方面全力推进口服制剂布局。这一战略的核心在于解决当前 GLP-1 疗法的两大痛点：疗效瓶颈和给药便捷性。
在众多迭代产品中，诺和诺德构建了一个短 - 中 - 长的产品梯队。口服制剂 Rybelsus 已推向市场，CagriSema 的临床 III 期进展顺利，Amycretin 负责提供未来的想象力。
短期重磅产品 Rybelsus 是截至目前全球唯一获批的口服 GLP-1 药物，采用 SNAC 吸收增强技术，通过暂时提升胃内 pH 值减少多肽降解，形成疏水性离子对改善透膜能力。2019 年至 2024 年其销售额由 0.07 亿美元增长至 33.83 亿美元，复合增长率高达 239.5%。
2025 年新年伊始，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了 12 项 PIONEER 系列 III 期临床研究，其中中国 2 型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为 1.6%，达标率最高可达 92.3%，血压最低降低可达 4mmHg，空腹血脂显著改善。
根据辉瑞预测，2030 年 GLP-1 市场的规模将达到约 900 亿美元，口服产品预计到 2030 年将占据 GLP-1 市场约 30% 的份额，主要原因是患者对口服制剂的偏好较高。
CagriSema 则是诺和诺德最具潜力的司美格鲁肽迭代产品，由司美格鲁肽与 Cagrilintide（长效胰淀素类似物）组成的周制剂联合注射疗法。从机制上看，这对组合实现了完美互补：司美格鲁肽通过中枢抑制食欲、延缓胃排空、调节胰岛功能实现减重控糖；而 Cagrilintide 则模拟人体天然胰淀素功能，同样具有延迟胃排空、调控食欲的作用，两者协同可实现 "1+1>2" 的效果。
在今年的 ADA 年会上，诺和诺德公布了 CagriSema 的两项关键 III 期临床研究 REDEFINE-1 与 REDEFINE-2 完整研究结果。在 REDEFINE-1 研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema 在 68 周治疗后实现了平均体重减少 20.4%，显著优于司美格鲁肽 /Cagrilintide 单药；而在 REDEFINE-2 中（合并 2 型糖尿病患者），CagriSema 组的平均体重下降达到 13.7%，同时伴有优异的糖化血红蛋白（HbA1c）控制。
值得注意的是，在坚持完成治疗的患者中，CagriSema 组体重降幅高达 22.7%，已接近礼来替尔泊肽的最高疗效数据。这一结果使 CagriSema 成为首个在 III 期临床试验中实现超过 20% 减重效果的双靶点代谢药物组合，被业界视为 GLP-1 发展的关键里程碑。
长期来看，Amycretin 则是诺和诺德的未来之星。
这是一款正在研发的一种口服 GLP-1/ 胰淀素双受体激动剂，根据已发表的每日一次口服 Amycretin 的 I 期临床试验数据显示，在接受每日一次最高 50 mg 和每日两次最高 50 mg 治疗 12 周后，受试者的平均体重降幅分别为 10.4% 与 13.1%，而安慰剂组为 1.2%；在接受 Amycretin 治疗的两组受试者中，12 周内均未观察到明显的体重下降停止。该药每日一次口服的便捷性，有望成为对抗礼来口服 Orforglipron 的关键武器。
诺和诺德的短 - 中 - 长战略布局体现了其 " 自我迭代 " 的核心思路，那就是在司美格鲁肽专利到期前，通过剂型创新（口服）和机制升级（双靶点）构建多层次产品矩阵，覆盖不同患者需求和支付能力层次，继续巩固其在 GLP-1 领域的 " 霸主 " 地位。
03 惨烈拼杀即将开启
礼来与诺和诺德两大巨头，几乎吃了 GLP-1 药物的所有红利。但随着 GLP-1 单靶点药物在减重疗效上逼近生理极限，减重药物研发即将进入更加残酷的 " 下半场 "。
这一阶段的竞争已经脱离单纯疗效的比拼，逐渐进入差异化竞争维度。辉瑞、安进等没吃到 GLP-1 红利的 MNC 巨头及 Biotech 纷纷加入战局，试图在千亿美元市场中分得一杯羹。
首先是在减重领域布局深厚的安进，其主要资产 AMG 133 颇具特色。与替尔泊肽一样，AMG133 也是 GLP-1/GIP 双靶点药物。不过，二者在作用机制上存在差异，替尔泊肽为 GLP-1/GIP 双重激动剂，而 AMG133 激活 GLP-1R 的同时抑制 GCGR。这一差异化设计与 GIPR 在减重中的作用尚未明确有关。2025 年 3 月，安进宣布启动了 AMG133 的两项 III 期临床试验（MARITIME-1 和 MARITIME-2），标志着 AMG 133 正式进入 III 期开发阶段。
另一方面，罗氏于 2025 年 3 月以最高总金额 53 亿美元重金买下 Zealand 管线，押注曾被忽视的 Amylin 通路。Amylin 也是一个多肽，类似 GLP-1 和 GIP，不同的是它主要由胰岛分泌。在动物实验和人体的 I、II 期实验中展现出了保存肌肉的潜力，并且自身也能达到相当强的减肥效果，单药可以跟司美格鲁肽取得几乎一样的减重效果，正逐渐受到重视。此外，罗氏于 2023 年 12 月豪掷 30 亿美元收购的 Carmot Therapeutics 拥有三个 GLP-1 管线，包括一款口服药 CT-996。
口服小分子 GLP-1" 战场 " 的厮杀程度则越来越激烈。
礼来的 Orforglipron 带头冲锋，阿斯利康则是看中了中国 Biotech 诚益生物的一款口服小分子 GLP-1 激动剂，于 2023 年 11 月以 1.85 亿美元的首付款，最高 18.25 亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。
国内的分战场更是一片火海，已有至少 12 家药企的口服 GLP-1 进入临床阶段。除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的 Biotech 奋起直追。
如果从全球市场格局来看，减重药物下半场的竞争已超越传统制药范畴，形成多维度竞争格局。
首先，在市场竞争方面，跨国药企（诺和诺德、礼来）主导欧美成熟市场，中国药企（华东医药、恒瑞医药）则聚焦口服制剂和生物类似药，通过价格优势抢占亚太市场。
在疗效和可及性维度方面，研发方向已从单纯追求体重降低转向 " 减重质量 " 提升，如礼来主攻 " 减重增肌 "。可及性维度中，口服制剂和超长效制剂正逐渐登上舞台，也将最终占领舞台，中国药企凭借超 50% 的在研口服和长效 GLP-1 项目，有望在这两个赛道实现弯道超车。
在适应症维度方面，减重虽然是重要适应症，但 GLP-1 在心血管保护、慢性肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默病等也有着令人惊喜的效果，这类慢性疾病的市场空间非减重市场规模所能比拟的。
总结来看，GLP-1 下半场的竞争，呈现出三大特征：多靶点协同、给药方式革新和适应症拓展。竞争焦点也不再仅仅局限于减重效果，还涵盖了药物的安全性、耐受性、给药便捷性以及对肌肉流失的控制等多个维度。随着差异化临床的推进，各药企试图在这片充满机遇与挑战的市场中抢占一席之地，研发形势愈发的精彩纷呈。
