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钛媒体 05-21

终止临床,饶毅炮轰,绿谷 971 再陷旋涡

图片来源 @视觉中国

文 | 财健道,作者|杨燕,编辑 | 杨中旭

提前终止甘露特钠(GV-971)国际多中心Ⅲ期临床研究后,绿谷制药收到了饶毅教授直击灵魂的 " 四连 " 发问。

5 月 16 日至 5 月 19 日,首都医科大学校长饶毅在自己的个人公众号 " 饶毅科学 " 上连续四天发文,对 971 背后的研发机制、数据真实性、试验方案等多个方面进行质疑。

这不是饶毅和这款用于治疗阿尔茨海默病的 " 神药 " 第一次交锋。

早在 2019 年,971 获批上市时,饶毅就曾站出来质疑其研发团队带头人耿美玉 " 相关署名论文涉嫌造假 ",随后被耿美玉告上法庭。2021 年 12 月 14 日,上海市浦东新区人民法院作出一审判决,驳回中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉的名誉道歉诉讼请求,认为正当的学术争议和批评应当允许。

面世以来,围绕着 971 对于阿尔茨海默症作用靶点,研究成果等各种讨论就络绎不绝。无论是关于这款药扑朔迷离的有效性,还是其背后药厂老板吕松涛 " 丰富 " 的经商 " 黑历史 ",似乎都没能阻碍它一路获批上市,投产销售,乃至纳入医保的步伐。

不过,971 在国外的进度条似乎并没有那么顺利。

就在一年前,绿谷制药对这件事的规划还是 "拟投入 30 亿美元,预计 2024 年完成",言犹在耳,5 月 13 日,绿谷制药在其官网发出公告,称因疫情影响以及资金压力,提前终止 971 国际多中心Ⅲ期临床研究。

面对饶毅的连环发问,绿谷制药官方渠道目前尚无对外公开回应。财健道联系了绿谷制药相关负责人,对方表示,饶毅文章中提到的多个问题,此前药品上市时已经有过回应。

争议尚没有定论,只不过,没有国际临床研究数据背书,这家一直以来备受争议的药企该如何为自己正名?

01、971 请回答:提前终止国际临床试验意味着什么?

近日关于绿谷制药的第一篇文章中,饶毅提到," 到国际做临床试验,真药当然愿意。但也是一些中国的假药做假动作,用于蒙骗国内群众的方法。"

假动作是什么?

" 典型的做法是去国际做临床,但永远不揭盲,不公布结果。他们去国际做临床是用于对国内人民做广告的一种方法:都敢在国外做临床,就不是假药吧。但不揭盲,不完成,其实就是假药去国外做临床的手法。"

971 最初获批之际,外界关于这款药的争议很多,但大部分集中在两点,一是其临床研究方案时间过短,无法评估阿尔茨海默症的中长期疗效,此前礼来关于阿尔茨海默症的一款药就曾因此折戬。

971 Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富教授曾对此回应称:971 在Ⅲ期临床试验期间,已经证明了药物的有效性,达到了 2.54 分。" 假设我们在 9 个月的时候也没看到效果,可能我们的临床也会延续到一年、两年,甚至更长。"

其次,在临床试验中,971 治疗组在第四周就出现了改善现象,与之对比的是,安慰剂组情况突然出现了恶化,这也被很多人拿来质疑数据的准确性。

对此,971 Ⅲ期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨表示,公布的数据是根据轻度、中度、中度偏重患者三种患者的平均值统计的,而轻度患者在临床试验中的比例占到了 50% 以上,所以影响了最终的数据结果。

有行业人士对这一回复表示不解:" 张医生意思是因为轻度患者占比大,所以安慰剂组病情发生了变化吗?但是阿尔兹海默症从轻度到中度是个非常缓慢的过程,没有任何诱因的前提下,不会有特别明显的改变 "。

2019 年 11 月 29 日,一封疑似饶毅发给国家自然科学基金委李静海的信件在网上迅速流传,信中提到了三位学者存在学术造假问题,其中一位就是耿美玉。

双方由此展开一系列论战,2021 年 1 月 21 日,科技部公布了《有关论文涉嫌造假调查处理情况的通报》。其中提及耿美玉的 5 篇论文存在不同程度的 " 图片误用 ",未发现有造假。

科技部通报结果公布不到 10 天的时间里,绿谷制药同样发布了一封严正声明,其中提到,基于对中国Ⅲ期注册临床研究结果和研究质量的认可,GV-971 已获得美国 FDA 和欧洲 EMA 临床研究许可,进入国际多中心Ⅲ期临床试验。

971 国际多中心Ⅲ期临床试验中国国家协调研究者、上海市精神卫生中心肖世富教授在公开场合同样表示," 在吸取国内Ⅲ期经验的基础上,本次全球多中心试验设计为 52 周纯安慰剂对照、随机、双盲研究,另外再加 26 周的扩展期。这次试验还将明显提高中度偏重 AD 患者的比例,在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测,以进一步在国际临床中明确该药物改变疾病进程的潜力,进一步了解它的长期治疗效果。"

971 国际多中心临床试验方案的设计和启动,一度被部分人视为绿谷制药对外界质疑的一次有力反击。

如今计划中途搁浅,971 身上的各项数据疑点,还能拿出其他令人信服的佐证吗?

除了证明自身的数据真实性和实效性之外,提前终止国际多中心试验意味着前期很多准备可能面临功亏一篑的局面。

在相关媒体发布会上,绿谷制药曾透露,971 的研究耗费金额接近 30 亿元,未来计划投入 30 亿美元支持其上市后真实世界研究、国际多中心Ⅲ期临床等研究上。

绿谷制药在公告中表示,截至 2022 年 4 月 26 日,971 国际Ⅲ期临床研究共筛选 1308 例,随机入组 439 例。其中北美入组 257 例,欧洲入组 118 例,中国入组 64 例。

奇怪的是,2022 年 1 月 21 日,第三方独立数据和安全性监测委员会(DSMB)对这一项目安全性数据进行分析,评估结论为 "不存在影响继续进行药物临床研究的相关安全性风险 "。

4 个月后,这一试验却戛然而止,关于 971 的各项谜底,揭开时间又晚了一些。

02、" 神药 " 的资金压力从何而来

不同于常见创新药企,绿谷制药成立以来并未对外公布过自身融资情况。

在推动 971 国际多中心临床研究时,对即将投入的 30 亿美元,绿谷制药创始人吕松涛寄希望于现有产品的销售额及 971 上市后的销售额,还有多种融资渠道及合作方式来完成筹资。

目前看来,上述方法进行的并不顺利。

5 月 13 日,绿谷在公告中提到,绿谷作为申办方为 GV-971 国际Ⅲ期临床研究提供持续资金保障,并启动了资本市场融资计划。遗憾的是,已启动的融资受 2022 年初国际局势及医药资本市场寒冬影响未能即刻到位。

同时,疫情对现有院内处方产品市场渠道造成冲击,对销售产生重大影响。

长期以来,国内临床用于治疗阿尔茨海默病的常用药物组合多为 " 多奈哌齐 + 美金刚 ",2019 年,971 顶着 "2003 年以来全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物 " 的光环,由绿谷制药正式投产上市时,一度被传供不应求,短短 23 天销售额就达到 1.79 亿元。

相比阿尔茨海默症传统用药组合,971 最初定价为 895 元(150mg*14 粒 *3 板),患者年费用约为 4 万元。

2021 年,971 成功进入医保目录时,曾引发舆论广泛质疑。进入医保目录后,971每盒售价由 895 元降至 296 元,如果按全国门诊平均 50% 医保报销比例计算,患者每月自付不到 600 元,降幅超过 60%。

绿谷制药目前并未公开 971 的具体销售情况。不过,PDB 数据库显示,2021 年该药在全国抽样的样本医院销售总额仅有 1075 万元,未能维持前期的火爆状况。

2021 年 6 月份,绿谷制药此前还曾被曝出 971 商业化团队存在大量离职的情况。

由此看来,这款被吕松涛寄希望于作为 30 亿美元一部分来源的重磅药品,实际情况并没有那么乐观。

有意思的是,在中美两国两国关于阿尔茨海默症药物研发销售的过程中,都伴随着学术界和医药圈的巨大争议。

不久前,渤健(Biogen)CEO 离职,据称原因就包括了阿尔茨海默症药物 Aduhelm 的失败,同时,公司大幅调整产品管线,Aduhelm 的相关资源被大幅削弱。

Aduhelm 的上市跟 971 剧本走向颇为相似," 剧情 " 设置和矛盾冲突点有异曲同工之处。

2021 年 6 月初,美国 FDA 批准渤健新药 Aduhelm 作为阿尔茨海默症的新药,打破了 20 年来 FDA 在阿尔茨海默症治疗上的空白。

然而,这一决定遭到了 FDA 外部专家咨询委员会的一致质疑。11 位专家中有 10 位认为没有足够的证据证明 Aduhelm 的疗效,一位投了弃权票。

为抗议 FDA 的决定,4 名科学家从 FDA 专家委员会离职,有医生公开发声称绝不会给病人推荐这一药品。

近 20 年来,被美国 FDA 批准用于临床治疗的药物只有 6 款。

自发现阿尔茨海默症以来,已有超过 300 项相关临床试验宣告失败,国际各大知名药企几乎都试图攻克过阿尔茨海默症这一堡垒,诺华、强生、百健、礼来、辉瑞、罗氏、默沙东等都曾投身这一战场,不过胜率极低,可以说是医药研发失败率最高的领域之一。

2020 年初首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》内容显示,截至 2019 年,我国有 1000 多万阿尔茨海默病患者,是全球患者数量最多的国家,约占世界痴呆总人口的 25%。据估计到 2050 年我国阿尔茨海默病患病人数将超过 3000 万。

从德国医生 Alois Alzheimer 最早发现并命名阿尔茨海默症开始,我们已经跟这一病症共处了将近 100 年的时光,对它的了解和认知仍然知之甚少。

值得注意的是,971 和 Aduhelm 的上市都为 " 有条件批准 ",上市后药企必须持续进行药理机制方面的研究,以及长期安全性和有效性研究,提交更多的数据给到 CDE。

药物临床试验登记与信息公示平台查询可知,目前 971 相关临床试验仍在 " 进行中 "。

真理总是越辩越明,随着更多数据公布,相信围绕 971 的各种猜测也会逐渐水落石出。

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