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钛媒体 05-16

大脑“返老还童”?科学家利用脑脊液实现老年小鼠记忆改善

(图片来源:Unsplash)

一则美英科学家实现老鼠大脑 " 返老还童 " 实验的消息,引起了网络热议。

钛媒体 App 5 月 15 日消息,顶级学术期刊英国《自然》(Nature)杂志近日发表了一份新的研究成果:美国斯坦福大学神经科学院、医学院,与英国伦敦大学等 21 位科学家组成的国际科研团队,利用脑脊液内关键靶点 Fgf17 因子,将年轻小鼠的脑脊液(CSF)注射至老年小鼠的大脑中,能够逆转后者的记忆衰退,提升老年小鼠的记忆力,实现记忆改善。

该研究结果证明了年轻小鼠的脑脊液对衰老大脑具有潜在的再生性能。

美国波士顿儿童医院的神经生物学家 Maria Lehtinen 等人评价称,上述研究在大脑健康和衰老领域取得了突破性进展,通过脑脊液因子移植到老年小鼠中,实现记忆改善,有益于老年性痴呆(阿尔茨海默病)等疾病的药物递送方式研究。" 从基础科学的角度来看,这是令人兴奋的实验成果,但同时也期待着其应用于临床治疗当中。"

论文发布后,钛媒体 App 向本论文通讯作者、斯坦福大学神经科学院教授 Tony Wyss-Coray 寻求邮件采访,但截止发稿前,暂未得到回复。

实验只需三步,年轻小鼠脑脊液能让老年小鼠记忆改善

事实上,作为存在于大脑与脊髓中的液体,脑脊液是中枢神经系统版本的 " 血浆 ",其重要性在于缓冲大脑和脊髓,神经系统疾病的重要标志,对正常的大脑发育至关重要。

但随着哺乳动物的年龄逐渐增长,脑脊液的蛋白的组成发生了变化,表现为炎症蛋白的增加和脑源性神经营养因子 ( BDNF ) 等生长因子的减少,记忆功能在衰退。因此,提取年轻动物的脑脊液,通过移植手段印证是否可以 " 返老还童 ",就成为了新的研究课题。

早在 2014 年,Wyss-Coray 教授带领团队就发表了一项影响深远的成果:同样是在小鼠实验中,将年轻者的血浆输给老年个体后,老年个体的大脑变年轻了。随后几年,Wyss-Coray 教授开启了大脑衰老相关的研究,并不断通过研究实验,从进一步解释年轻血液为什么能逆转大脑衰老。

在小鼠实验中,爱运动的年轻小鼠血液里包含了多个与大脑衰老密切相关的血浆蛋白,通过移植手段可以保护记忆不被流失,以及抑制住大脑衰老。后来,他们又进行了人体对照实验:一家位于美国加利福尼亚州的 Alkahest 公司,与 Wyss-Coray 教授合作,展开了 18 人参与的临床实验。结果表明,Alkahest 的血浆衍生产品对小鼠和痴呆症患者有一些认知益处。

5 年前,本论文共同作者 Tal Iram 博士,开始在 Wyss-Coray 教授实验室担任博士后时,她再次提出了这个大胆的想法:从年轻小鼠的脑室中提取 " 脑脊液体 ",研究能否通过脑脊液的转移恢复老年大脑的活力。随后团队进行了相关小鼠研究实验,印证这个推论。

本论文的两位通讯作者 Tal Iram 博士(左)和 Tony Wyss-Coray 教授(右)(图片来源:斯坦福大学个人主页)

本次实验,Tal Iram 博士通过以下三步实验去印证了上述这个推断是正确的:

第一步,Iram 博士和她的同事对 20 个月大的老鼠们的脚进行了三次小电击,并在闪光灯和声音中反复让老鼠大脑记住这种恐惧状态。然后他们将出生 10 周小鼠的年轻脑脊液,注入上述电击过的 8 只老鼠的大脑,而对照组的 10 只被电击过的小鼠,则给予健康人类的人工脑脊液。最终在三周后重建此类情景时,接受年轻脑脊液组中有 40% 的小鼠会记得之前恐惧场面并僵住;而在人工脑脊液组中,只有 18% 的小鼠会记得。从而表明,年轻的脑脊液可以恢复一些衰老的大脑能力。

第二步,为了明确上述现象背后的机制,以及控制大脑记忆中心的海马体结构,Iram 博士团队从年轻的脑脊液混合物中分离出一种蛋白因子,即名为 SRF 的转录因子,它能介导年轻小鼠脑脊液对少突胶质前体细胞的影响,而且该转录因子在老年小鼠海马体中的表达会下降。此外,成纤维细胞生长因子 17 ( Fgf17 ) 是诱导 SRF 信号转导的候选分子,可以利用 Fgf17,在给老年小鼠注射脑脊液能重现年轻小鼠回忆效应,包括诱导少突胶质前体细胞增殖和改善记忆功能。

最后一步,Iram 博士团队花了一年多的时间,完善收集每只小鼠 10 微升脑脊液,并移植灌注到老年小鼠、记忆任务、RNA 测序和组织学,通过显微镜研究细胞实验数据,来印证上述推断是否存在偶发性。不过由于收集和注射小鼠大脑的技术限制,通过体内进行脑脊液转移实验一直很困难。因此,他们通过技术手段精准在小鼠脑室处缓慢输液,从而完成了研究实验。

最终,Tal Iram 博士和 Wyss-Coray 教授表示,这些实验发现表明,年轻的脑脊液具有 " 返老还童 " 的能力,并确定 Fgf17 是在恢复衰老大脑中少突胶质细胞功能的关键靶点。而且研究人员认为,Fgf17 和脑脊液似乎有望成为大脑健康的灵丹妙药,这对于提高我们对大脑衰老的理解、预防 / 挽救与衰老和相关神经退行性疾病非常重要。

小鼠研究实验过程(来源:论文)

根据《自然》杂志显示,目前 Wyss-Coray 教授和 Iram 博士已就他们围绕 Fgf17 的发现申请了相关专利。

" 返老还童 " 存在风险,仍需更多研究数据来印证

不过需要注意的是,这份研究成果依然有两个重大风险:

一是论文第 9 页提到,在移植脑脊液后观察实验过程中,至少有两名小鼠不幸死亡,这意味着实验可能会导致体内排异衰竭;

二是论文里面没有提及人体临床试验,而小鼠实验结论并不能替代人体情况,脑脊液不一定能让人类 " 返老还童 ",还需更多实验数据进行作证。

当这篇论文于 5 月 11 日成功发表在英国《自然》杂志时,同行科学家们对此研究结果有着很多不同的观点。

纽约西奈山医学中心生物化学家杰弗里 · 海恩斯(Jeffery Haines)表示,这项研究确定了脑脊液中的某些成分如何促进记忆。他表示,公众对抗衰老药物的需求超过了科学。

不过也有科学家们警告说,这些研究中的结论,不会很快实现于治疗当中。其中的困难在于,我们并不了解脑脊液中的抗衰老因子,是否还涉及到其他蛋白质,或者需要人们完全弄懂利用该技术的直接影响。

但是 Wyss-Coray 教授依然认为,这项研究填补了人们对大脑衰老理解的一个关键技术空白。

" 越来越多的研究表明,随着我们对衰老过程本身了解的越来越多,也许我们可以在某些方面实现延缓衰老,保持(基因)组织的完整性,甚至使(基因)组织年轻化。"Wyss-Coray 教授表示。

(本文首发钛媒体 App,作者|林志佳)

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