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环球科学 2021-11-27

8 小时后,这种病毒爬进大脑,你一生都无法杀死它了

图片来源:UCSF Health

这种病毒,虽说名字里有 " 单纯 " 两个字,可怎么看都不单纯 ……

撰文 | 栗子

审校 | Clefable

有一种病毒。在全球 50 岁以下的人类中,37 亿人(67%)都是它的携带者。

这种病毒叫做1 型单纯疱疹病毒。它和大多数病毒不同的地方,在于能入侵神经系统。大部分人在被感染后,可能不会有任何症状;但也有少数不幸的人,会因此而致盲,或是患上危及生命的脑炎。

所以,学界一直十分关注这种病毒的感染机制。科学家们已经知道,病毒在入侵细胞后,是靠一些马达蛋白载着它前往细胞核,然后在那里尽情繁衍;但他们并不清楚这些分子马达究竟是如何被病毒操控的。

而如今,有支研究团队发现了一个奇妙的现象:病毒会在首次感染的细胞里抓住一种马达蛋白,并策反它。等要进行下一轮感染的时候,就能让它带路。科学家把这项研究成果发表在《自然》杂志。

就用现成的交通设施

如果把人体的一个细胞看作一个城市,市内有各种各样的分子(蛋白质、核酸等),要往来于不同的街区,所以道路和交通工具必不可少。细胞城市里有一种轨道名叫微管,就是许多物质要走的 " 路 ";轨道上跑着一些马达蛋白,就是那些物质要乘坐的 " 车 "。

轨道对应微管,矿车对应马达蛋白,苦力怕对应马达蛋白传送的货物(图片来源:adanfime9)

病毒入侵细胞时,也要借助这套交通设施,从某个不知名的角落跑到市中心:细胞核。只有进入细胞核,病毒才能把自己的遗传物质,混进细胞原本的 DNA 里,让细胞帮忙生产病毒繁殖所需的物质。由此,细胞变成了病毒制造厂,为后续的感染添砖加瓦。

不过,假如病毒要感染一个神经元,可能就不像感染其他细胞那样容易。毕竟,神经元有条很长的尾巴叫 " 轴突 "。如果病毒从末端入侵,要先走过长长的微管到达神经元的细胞体,才有机会 " 一发入核 "。

神经元,尾巴很长(图片来源:freepik)

所以,不是随便什么病毒都有能力攻陷神经系统。不过,1 型单纯疱疹病毒可以,狂犬病病毒或伪狂犬病病毒也可以,这类病毒就被称作 "嗜神经病毒"。科学家很想知道,这样的病毒在利用马达蛋白传送自己的时候,是不是有一些超乎寻常病毒的能力。

抓住它,策反它,留着用

上文提到,细胞里有种轨道叫 " 微管 "。在这轨道上跑运输的马达蛋白有两种,一种叫动力蛋白(dynein),一种叫驱动蛋白(kinesin),病毒抓住它们,便可沿着轨道行进。而在两种马达蛋白中,对嗜神经病毒来说,驱动蛋白有着更特别的意义。

科学家先用1 型单纯疱疹病毒(HSV-1)去感染了人类的视网膜色素上皮细胞(RPE)。假如你想问为什么用上皮细胞,因为比起神经元,上皮细胞直接和外部环境接触,在病毒来袭时常常首当其冲。

用 HSV-1 病毒感染细胞,左为正常上皮细胞,右为缺乏驱动蛋白的上皮细胞(图片来源:原论文)

这第一轮感染的结果是:当正常的上皮细胞被 HSV-1 病毒入侵,病毒的衣壳大部分都留在了细胞核膜上,代表那些病毒已成功进入细胞核;但当细胞里缺乏驱动蛋白的时候,病毒衣壳会大量堆积在细胞质中,也就是说进入细胞核的病毒比较少。

科学家相信,在首轮感染过程中,细胞中的驱动蛋白可以帮助病毒攻入细胞核。

接下来,就该进行二轮感染了。这次,团队是在上皮细胞里培养 HSV-1 病毒,然后用这些病毒去入侵初级感觉神经元(primary sensory motor)。其中,一部分病毒是在(自带驱动蛋白的)正常上皮细胞里培养,另一部分病毒则是在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里培养。不过,它们要袭击的神经元,都是自带驱动蛋白的。

既然神经元里已有驱动蛋白,那么两组病毒袭击神经元时,应该都能顺利攻入细胞核才对?

但二轮感染的结果并非如此。用正常上皮细胞里培养好的病毒去感染神经元,衣壳大部分都在细胞核膜上,表示大量病毒已入核;而在缺乏驱动蛋白的上皮细胞里组装出厂的病毒,能到达神经元的细胞核附近,但攻入核内的却很少。

神经元结构图,黄色球状为细胞核(图片来源:Mariana Ruiz LadyofHats & PhiLiP)

也就是说,哪怕进行二轮感染的时候,环境中有驱动蛋白,也无法填补首轮感染时的驱动蛋白缺失。想到这里,科学家们觉得病毒很可能在首轮感染的过程中,就把一些驱动蛋白带出了上皮细胞,留待下轮感染时使用。

这不止是猜测,研究人员依靠显色实验,证明 HSV-1 病毒的确把上皮细胞中的驱动蛋白带到了细胞外。而在后续感染神经元时,病毒也真的用到了它们:

具体说来,科学家对上皮细胞中常见的驱动蛋白进行了特殊替换,然后对神经元使用一种药物,能让携带特殊驱动蛋白的病毒在轨道(微管)上动弹不得。结果,在这种上皮细胞中培养的病毒,对神经元的感染能力果然下降,这足以说明病毒对上皮细胞中偷来的驱动蛋白有所依赖,神经元中的驱动蛋白难以取代。

上方粉色 + 蓝色弧形为替换后的特殊驱动蛋白,在药物作用下无法在轨道(微管)上继续移动;下方暗黄色为正常驱动蛋白(图片来源:原论文)

科学家解释说,HSV-1 病毒在抓住上皮细胞里的驱动蛋白后,会把它同化(assimilate)成自己的一部分,并给它新的用途——原本是替细胞传送货物的蛋白,被 " 绑架 " 后就只为病毒服务了。

太毒了,怎么防?

研究人员还有一点想不明白,为什么神经元里有驱动蛋白、病毒却偏要 " 策反 " 上皮细胞的蛋白来用。不过,能搞清 1 型单纯疱疹病毒是如何利用马达蛋白,已经让科学家十分欣喜:

从神经元的末端到细胞体,大约需要 8 小时,走过神经元长长的轴突时,病毒主要依靠的是动力蛋白(Dynein);而从神经元的细胞核附近冲入核中,病毒则要靠驱动蛋白(Kinesin),其中还包括从上皮细胞里偷出的驱动蛋白。

相比之下,许多平平无奇的病毒,准备去往下个细胞的时候,除了自身蛋白之外,几乎不会再带什么额外的东西。如果想感染神经元,可能会显得有些弱小。

而科学家之所以尤其关心 1 型单纯疱疹病毒,是因为它们一旦侵入神经系统,就几乎不可能再被消灭。

唇疱疹,大部分被 HSV-1 感染的患者,也未必会经历(图片来源:BotMultichill)

虽然,大多数人被感染后,病毒处在休眠或潜伏状态,没有什么明显症状;但也有一部分人,在周围神经系统被入侵后,会时而出现复发性感染;更有少数人的中枢神经系统(脑或脊髓)被攻陷,甚至受到生命威胁。

这项新研究的作者之一、西北大学的格雷格 · 史密斯(Greg Smith)教授说:" 我们很迫切地需要一种疫苗,来防止疱疹病毒进入神经系统。" 而掌握 1 型单纯疱疹病毒的感染机制,也算是为疫苗研发打开了新的大门。

不过在疫苗诞生之前,你可能也想知道,有什么情况能让这种病毒无法感染。最直接的思路是,它需要驱动蛋白帮忙才能攻入细胞核,只要它抓不住驱动蛋白,我们就安全了吧?

1 型单纯疱疹病毒,抓取驱动蛋白和动力蛋白,靠的是同一个抓手:pUL36 蛋白。而同为嗜神经病毒的伪狂犬病病毒也有 pUL36 来抓取那两种马达。科学家改变了伪狂犬病病毒的遗传物质,破坏掉 pUL36 与驱动蛋白的结合位点,让病毒只能结合另一种马达。他们发现,这样的病毒完全进不到细胞核里,便无从复制、无从传播了。

图片来源:Sigmund/Unsplash

也就是说,环境中缺乏驱动蛋白,只是让这些嗜神经病毒的感染力下降些许,但失去驱动蛋白的抓手,则会让它们真正 " 断子绝孙 ",无力攻克任何细胞。

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