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36氪 10-23

猪肾成功植入人体,但器官移植新时代还远未到来

近日,多家外媒报道,美国纽约大学朗格尼医学中心刚刚进行了一项特殊的实验——美国的一个医学团队,成功将一个经过基因编辑过的猪肾,移植到一名脑死亡的女性肾功能不全患者中,并且让这名患者血肌酐恢复了正常,目前这颗新肾,过滤废物和产生尿液的功能良好。

如果手术成功,这将表明猪的器官可以被安全地用于拯救人类生命。这不禁让人好奇:这项手术的意义何在?猪为什么这么厉害啦?啥时候能用于临床,让广大患者用上呢?

新瓶装 " 旧酒 "

目前,这个手术引发关注的原因在于具有一定创新意义——验证了敲除 α -gal 的异种动物器官不会引起人体的超急性排斥反应,异种器官移植技术发展更进一步。

图片来源:eGenesis.com

一般来说,器官移植可能会引起排斥反应,有的排斥反应发生的非常快且凶,器官往往几个小时就会坏死,病人也会很快死亡。这即是超急性排斥反应,常见于异种移植和同种器官移植出现血型不符、预存抗体的情况。

然而这项手术在专业的医学界看来,这并不足以解决异种器官移植的全部问题,还有一定讨巧和作秀的成分。

具体来看,首先受体是一名脑死亡的女性,在家属同意后,医生将猪肾移植到受体大腿的血管上,而非像正常器官移植那样移植到髂内动静脉上,这仅仅方便了从外部观察肾脏的外观和功能状态,并非是为给肾衰竭患者续命。

在后续被问及 " 这颗肾脏在患者身上成活了多久 " 这类问题时,主刀医生也只是讳莫如深地表述:" 效果超出我们的预想 "、" 你所期望的尿液量 "、" 肌酐恢复正常 "、" 猪肾脏几乎立刻生效了 "。

据外媒报道,该实验仅进行了连续 54 小时的观察后就结束了——而受体,那位已经脑死亡的女性的生命维持设施也撤掉了,实验结束了。如若实验继续,人体的急性排斥反应可能会毁掉这颗猪肾,实验也会宣告失败,所谓的 " 异种器官用于人体移植的时代即将来临 " 的论调也会被证伪

历史悠久的异种器官移植

异种器官移植为何能广受关注呢?生命之初,人身体各项机能完好,如同一辆刚买来的新车;但随着年龄的增长,新车变旧车,可能需要对其进行 " 修修补补 "。

但要修补人体的 " 零部件 ",还需要实实在在的 " 器官 "。它可能是人造器官(譬如人工关节和人工心脏),也可能是自体器官(譬如皮肤),也可能是同种器官以及异种器官,因此也就有了 " 器官移植 " 这项手术。

人类对器官移植的探索还要从几百年前说起。17 世纪时,就有人尝试用动物血液给大失血的人类输血,结果病人当场死亡;上世纪初,医生也加大了对异种器官的探索,将兔肾移植给肾脏发育不全的小孩体内;随后,其他医生们也开始从山羊、猪以及灵长类动物身上寻找人类器官的来源,但因为人体对异种器官的强烈免疫反应,足以致其死亡。

人类终于认识到,异种器官移植会引起非常严重的排斥反应;此后,人们开始专注于人体器官移植的试验,并在 1954 年完成了人类首例成功的肾移植手术,因捐献者和接受者为同卵双胞胎兄弟,所以完全没有排斥反应。

然而,并非每个患者这么幸运,后续人体器官移植更多的还是依赖异体器官,解决排斥反应是关键。

据悉,目前主要的解决办法是在术前进行 ABO 血型、HLA 配型,以及淋巴细胞毒交叉配合试验,以选择那些供体和受体之间排斥反应最轻微的进行移植。但接受器官移植的患者还需终身服用免疫抑制剂(如环孢素、皮质类固醇、硫唑嘌呤等),以压制自身免疫系统对外来器官的排斥。代价就是感染性免疫力会降低,从而易患病。

如今,这样一套 " 配型——终身服药 " 的同种异体器官移植方法已经成为临床上的器官移植常规。

但现在需要接受器官移植的患者远多于每年能够用于移植的器官。有数据显示,中国每年约有 30 万人需要器官移植,受器官来源、经济条件、医疗条件的限制,每年仅有约 1 万人能够接受移植手术;美国每年等待器官移植的患者大约有 12 万余人,能够顺利进行移植的也不到 3 万人。这也一定程度催生了 " 器官买卖 " 这一黑色产业。

如何解决器官供体缺失的问题成为学界和业界的关切所在,大家也将视角再次回归到异种器官移植上。

猪何以成为 " 最佳 " 供体来源?

据悉,通过在山羊、狒狒、兔子、狗身上的一轮失败实验后,猪受到了人们的关注,并被视作理想的器官供体来源,原因在于猪来源丰富,且身上的很多器官大小,如心脏、肾等跟人差不多大小,其发挥的功能作用比较类似。

人和猪身上的器官大小比较,图片来自 nai500.com

不过,即便是移植猪器官,也仍然会面临两个问题:首先,还是免疫排斥反应,如果移植的器官未经进行免疫同源化,很容易会引起我们自身的免疫细胞的杀伤,最终导致器官移植失败;其次,移植器官可能存在病毒,给受体造成不可估量的伤害

为解决上述问题,科学家们尝试利用基因编辑技术来 " 扫除 " 许多猪与人之间的生物障碍,推动异种器官移植。

据悉,美国率先培育医用猪,2003 年美国 Revivicor 公司创造了世界上第一个敲除 α -gal 的克隆转基因猪(GTKO 猪),到现在美国的异种皮肤移植已经获得了临床试验批复,GTKO 猪成为世界公认的供体基础。此次新闻报道的用于器官移植的猪,便是来自 Revivicor 公司。

图片来源:IC Photo

不过,这也只是异种器官移植的基础而已,待解决的问题还有很多。目前看,α -gal 敲除后能够逃避超急性排斥反应,但它仅是超急性排斥反应靶点中的一个,其它靶点还有不少,譬如 CMAH 基因、β 4GalNT2 基因和 ASGR1 基因,如若把它们全部敲除,则可能把异种移植超急性排斥反应可能性降到最低。

CMAH 基因:这个基因编码的酶所催化生成的 N- 羟乙酰神经氨酸 ( Neu5Gc ) 是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥;

β 4GalNT2 基因:β 4GalNT2 基因编码的酶能够催化 Sd ( a ) 血型抗原,当猪的器官移植到灵长类动物后,Sd ( a ) 血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应;

ASGR1 基因:ASGR1 蛋白在猪血管内皮细胞表达,可以被受体的免疫细胞识别并攻击,引起急性的血管内凝血,造成猪器官的快速失活。同时,还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。

此外,猪还可以导入部分人的基因 ,譬如 CD55 、CD59 ——都是重要的人补体抑制因子,可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生,可以理解为天然的抑制免疫调节剂。

不过,除了超急性排斥反应,猪器官可能还面临基于 ABO 血型和 HLA 复合体的急性排斥反应,移植后可能造成严重的内皮增厚、损伤、缺血和血栓形成,要避开这些反应,要敲除的基因相应的也会更多;另外,还有细胞排斥反应、慢性排斥反应;以及不同物种之间器官某些生理功能不能匹配的问题没有搞清楚;而且猪身上携带的各种各样已知或未知病原体,目前也只解决了一部分。

以这次手术来看,据报道称,供体基因编辑猪仅敲除了 α -gal 基因,目前只走了 " 万里长征第一步 ",距离能完整避开人体各类排斥反应还很遥远。

除了这些,还有复杂的伦理问题:即便人类接受异种器官移植研究,但如果临床使用,异种移植物可能传染原携带到异种移植物接受者,并广泛地传播到社会造成灾难,这些都不可预估。

创新力量竞逐蓝海市场

如前文所言,结合每位患者 30 万元至 40 万元的器官移植手术费用来看,这是一个巨大的、未被满足的市场。异种器官移植拥有广阔的舞台,目前已有一些企业入局了这一蓝海领域。

举例来看,2020 年 9 月,由基因编辑领域先驱 George Church 教授和杨璐菡博士共同创立的杭州启函生物科技有限公司宣布做出了第一代可用于临床的异种器官移植雏形—— " 猪 3.0",有更好的免疫兼容性也消除了猪内源性逆转录病毒(PERV)。

由完成中国第一只克隆猪实验牵头人潘登科博士博士创立的中科奥格则通过基因编辑与克隆技术培育了十余种基因修饰的人源化猪,用于异种移植研发,解决临床移植器官短缺问题,最近完成融资后正筹建超洁净级猪设施(DPF)医用级异种移植医用供体基地,为临床试验做准备。

至于海外市场,启函生物姊妹公司 eGenesis 今年第一季度完成了 1.25 亿美元的 C 轮融资,目前正在创造三种猪的模型,并且也在对基因工程器官进行有效性和安全性测试,预计 2022 年将开始进行临床试验。

前文提及的 Revivicor 公司除了开发 GTKO 猪用于异种皮肤移植外,其研发的基因编辑猪 "GalSafe 猪 " 去年底还获得了美国食品与药物管理局(FDA)的批准,既可食用也可用来生产医疗产品。

另外,专注于使用猪器官进行人体异种移植的 Miromatrix Medical 公司今年 6 月在纳斯达克上市,成为首个上市的异种器官移植公司,预计 2022 年底,将开始对其生物工程肝脏进行有外部肝脏辅助系统支持下的人体临床试验。

可以预见的是,这次的新闻或多或少会带来 Miromatrix Medical 公司股价暴涨,以及二级市场诸多公司估值的上涨。但客观地说,结合目前的研发和行业现状看,异种动物器官替代人体器官的全新器官移植时代还远没有到来,仍然需要科学家们不断地探索。

延伸阅读

知料 | 给身体换个 " 零件 ",用人造器官 " 续命 "

参考文献

把猪的器官移植给人类,我们还有多长的路要走?一节生姜;

异种移植里程碑!人从猪身上成功移植肾脏,为何猪是理想的器官来源?科普中国;

世界首例猪肾移植人体手术:不能带来器官移植新时代,只能带来相关股票暴涨,菲利普医生。

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