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格隆汇 08-02

从安进 25 亿美元收购 Teneobio 案,看被低估的和铂医药 -B(02142.HK)

7 月 27 日,全球生物制药巨头安进(Amgen)和美国生物技术公司 Teneobio 宣布一项协议,根据该协议,安进将以 25 亿美元收购 Teneobio,包括一笔 9 亿美元的预付现金,以及 16 亿美元的里程碑付款。

此次收购使得安进获得 Teneobio 专有的双特异性和多特异性抗体技术,并获得 Teneobio 全人源重链抗体平台及其他相关技术以进一步增强安进现有的抗体开发能力。值得注意的是,安进极为重视 Teneobio 的创新的 T 细胞衔接器双抗平台,该平台将作为安进现有 BiTE 双抗平台的补充亦或是升级换代,保持安进在 T 细胞衔接器领域的领导地位。

在本次收购中,安进除了获得 Teneobio 的多个技术平台,安进还获得了处于临床早期开发阶段的 T 细胞衔接器双抗 TNB-585,TNB-585 将成为安进的前列腺肿瘤治疗领域的又一创新产品,将和安进现有的处于临床开发的 T 细胞衔接器双抗 AMG160 和 AMG509 进行同场竞技。

有意思的是,在本次收购之前,Teneobio 已经将旗下多个处于早期临床或临床前的产品分拆成多家子公司,其中一家子公司 TeneoOne 的处于临床一期阶段的靶向 BCMA/CD3 的 T 细胞衔接器双抗 TNB-383B 已于 6 月 26 日被另一生物制药巨头艾伯维(Abbvie)收购。和 TNB-585 一样,TNB-383B 也产自于 Teneobio 的全人重链抗体平台和 T 细胞衔接器双抗平台;早在 2019 年初,艾伯维向 Teneobio/TeneoOne 支付了高达 9000 万美元以支持其 TNB-383B 的临床开发。

作为全球生物制药的领导者和龙头企业,安进的本次大手笔收购一方面再次验证了以 Teneobio 为代表的拥有全人源转基因小鼠和双特异性抗体等核心技术平台的生物技术公司的市场价值和潜力,同时也对一直困扰投资者的药物发现平台估值难问题提供了一定的借鉴。对比 Teneobio 拥有的平台,目前市场中可对标的公司极少,和铂医药作为拥有全人源重链抗体平台和免疫细胞衔接器双抗平台的生物制药公司更是市场中的稀缺标的。

从龙头并购看行业估值,通过寻找拥有可对标技术的企业,结合并购金额可在一定程度上判断对标企业的估值。那么从此次并购案例来看和铂医药,其市场价值是否有待被发现的空间?抗体技术平台对创新药公司来说又意味着什么?

核心的全人源抗体技术平台

随着创新药研发的不断深入和技术水平的不断突破,可以提高药物和抗体发现速度的技术平台在新药研发进程中显得愈发重要。而在抗体药物的研发过程中,全人源抗体平台更是目前产业内先进而成熟的代表,也是药物开发的大趋势。

从四十多年前杂交瘤技术诞生开始,治疗性抗体药物从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体,一步步走向全人源抗体。目前有超过 30 个全人源抗体被 FDA 批准上市,其中超过 70% 的全人源抗体是利用转基因小鼠平台开发的,其他的则是利用噬菌体或酵母展示等技术开发的,这说明了转基因小鼠平台开发全人源抗体具有更好的成药性和开发效率。

图表一:抗体药的发展

资料来源:弗若斯特沙利文,和铂医药招股书材料 ,格隆汇整理

全人源转基因小鼠是将编码人的抗体的基因片段导入到小鼠体内,同时将小鼠自身的抗体基因失活,使得小鼠体内通过人的抗体基因片段重组得到人源抗体。由于编码抗体的基因片段繁多且复杂,因而制备全人源转基因小鼠的技术门槛非常高,而且还有很高的专利壁垒需要逾越。

以 Genpharm/Medarex 公司(现为百时美施贵宝公司)的 HuMAb 技术平台和 Genesys/Abgenix 公司(现为安进公司)的 XenoMouse 技术平台为代表的第一代全人源转基因小鼠平台已经带来了数个重磅产品(例如,纳武单抗和伊匹木单抗等等),也开启了利用全人源转基因小鼠开发抗体药物的新时代。

另一方面,Genpharm 公司和 Genesys 公司围绕着转基因小鼠平台的技术竞争和长达数年的专利纠纷是堪称教科书级别的精彩故事,凸显了该领域极高的技术和专利壁垒。

近年来,以再生元公司(Regeneron)的 VelocImmune 小鼠为代表的第二代全人源转基因小鼠平台崭露头角,逐渐成为开发全人源抗体药物的主流。第二代转基因小鼠的免疫系统经过了优化,相较于第一代平台能够产生更强的免疫反应,继而产生更为成熟且具有更高亲和力的抗体。

同样,这类平台的技术门槛和专利壁垒依然很高。在全球范围内,仅有再生元、Ligand Pharmaceutical、Kymab、和铂医药等少数公司拥有全球专利保护的第二代全人源转基因小鼠平台,其稀缺性不言而喻。而能够产生全人源重链抗体(HCAb)并具有全球专利保护的转基因小鼠技术平台更是凤毛麟角。

图表二:全球主要第二代转基因小鼠平台

资料来源:弗若斯特沙利文,格隆汇整理

重链抗体(HCAb)和双特异性抗体(bsAb)

以武侠世界的功力比拼为参照,如果说利用全人源转基因小鼠来进行抗体药物开发是功力达到了第七层,那么利用全人源转基因小鼠来开发更有特色的双特异性抗体则是功力的第十层。

双特异性抗体(双抗)是一类在天然单克隆抗体基础上通过蛋白质工程技术制备出的重组抗体。双抗可以同时结合两种不同的抗原或者同一个抗原上的不同表位,因而可以实现一些单抗或者单抗组合无法实现的作用机制和功能效果。由于每个常规的单克隆抗体都有两个相同的重链和两个相同的轻链(即 H2L2 结构),那么,用两个不同抗体产生的双抗分子的多肽链就会来源于两个不同的重链和两个不同的轻链。

因此,双抗开发中最主要的技术挑战是解决链的错配问题,即怎样从数个不同的重链和轻链的组合中获得具有正确的链配对的分子。除了 knob-into-hole ( KiH ) 、CrossMab、WuxiBody、共有轻链等技术外,更多的技术平台通过使用单链可变区抗体片段(scFv)来减少错配副产物的数量。

尽管 scFv 广泛应用于多种双抗结构,但是 scFv 结构并非天然存在。它利用一个柔性的多肽链来协助重链可变区 VH 和轻链可变区 VL 的缔合,这种相互作用往往弱于其天然的抗体结构,使其可能发生错误的蛋白折叠并导致聚集。因此,从常规抗体转换成 scFv 结构后,经常需要进一步的精细的抗体工程工作来优化分子,使其更加稳定。

另一方面,骆驼体内存在一种天然缺失轻链的抗体,即重链抗体(HCAb),只包含一个重链可变区(VHH)和两个重链恒定结构域。HCAb 的 VHH 可以单独表达出来并保持原有的活性,被称作纳米抗体。由于没有轻链的存在,HCAb 或者纳米抗体就天然地没有轻链错配的问题,因而非常适合用来产生双特异性抗体。

事实上,几乎所有基于 scFv 的双抗结构都可以有对应的 "HCAb" 版本,只需要把其中的 scFv 部分替换成 HCAb 的 VH 结构域;下图列出了部分基于 HCAb 的双抗结构。

图表三:基于 HCAb 的双抗结构

资料来源:华人抗体公众号文章《中国双抗平台巡礼 - 和铂医药篇》,格隆汇整理

Ablynx 公司是最早利用骆驼的重链抗体来开发纳米抗体的生物技术公司,其被赛诺菲于 2018 年以 39 亿欧元(48 亿美元)收购。在国内,金斯瑞生物和药明生物等公司也分别利用骆驼纳米抗体来开发双抗技术平台。而 Teneobio 与和铂医药则另辟蹊径,利用转基因鼠来产生全人源重链抗体,并在此基础上开发极具特色的双抗平台。

利用重链抗体(HCAb)作为 " 结构模块 " 来构建双特异性抗体甚至多特异性抗体有着明显的优势。

第一,分子更小且结构更简单:HCAb 的 VH 只有常规抗体的 Fab 的四分之一大小,而且天然地没有轻链错配的问题。

第二,HCAb 是天然存在的抗体结构:无论是骆驼来源的 HCAb 还是转基因小鼠产生的全人源 HCAb,都是经过动物体内的自然选择和进化过程得到的,一些分子属性已经得到优化,后续抗体工程工作较少,而且全人源 HCAb 可能在免疫原性和成药性方面更有优势。

但是产生全人源重链抗体的技术门槛极高,这是因为无论是人,还是小鼠或大鼠的体内都没有天然的重链抗体。Harbour Mice 平台的发明人 Frank Grosveld 博士创造性地构建出缺失抗体轻链基因的转基因小鼠,并利用转基因小鼠体内的自然选择和进化过程来优选出可以稳定存在的全人源重链抗体。

目前在世界范围内,只有和铂医药的 Harbour HCAb 小鼠平台和 Teneobio 的 UniRat 大鼠平台可以产生全人源重链抗体并拥有全球知识产权保护。有趣的是,在 Frank Grosveld 博士研发出 HCAb 转基因小鼠后,他迅速对相关技术进行了全球专利布局并成立了公司 Harbour Antibodies(后被和铂医药收购)。Frank Grosveld 博士的专利使得其他竞争者无法做出类似的转基因小鼠产品,于是 Teneobio 转向开发重链抗体转基因大鼠来规避相关专利问题。

手握三大神器的和铂医药

和铂医药拥有两个获得全球专利的全人源抗体转基因小鼠平台(Harbour Mice H2L2 和 HCAb),并率先引进了大中华区第一台 Berkeley Lights Beacon 单细胞光导系统构建起高效的抗体发现平台。随后,和铂医药在 HCAb 平台基础上进一步打造了 HBICE 技术平台来开发免疫细胞衔接器双特异抗体。在集成了多个技术平台后,和铂医药建立了完备的抗体药物开发技术全平台体系,并将多款创新抗体候选药物推进到临床或临床前阶段。

由于技术门槛和专利壁垒,拥有专有技术平台的生物技术公司非常稀有。拥有一个全球知识产权保护的核心技术平台已经非常难得,但是和铂医药却手握三大 " 神器 ":全人源 H2L2,全人源 HCAb 和 HBICE 免疫细胞衔接器双抗。由此可见,和铂医药的技术优势是显而易见的,而在世界范围内也很难找到相应的标的。

图表四:和铂医药的专有抗体技术平台

资料来源:和铂医药路演材料,格隆汇整理

神器 1:全人源抗体发现平台 H2L2

和铂医药的 Harbour Mice H2L2 平台是第二代全人源转基因小鼠平台,产生的抗体具有全人源可变区和大鼠恒定区,然后经过快速的体外重组过程可以得到全人源的全长抗体。Harbour Mice H2L2 平台是所有第二代全人源转基因小鼠平台中唯一的采用大鼠恒定区基因的小鼠品系。大鼠恒定区的引入一方面改善了小鼠体内抗体成熟机制,并有利于后续的 B 细胞筛选过程,另一方面也能突破再生元公司等其他技术平台的专利壁垒。

Harbour Mice H2L2 平台已经在世界范围内被数十个生物制药公司和学术机构所使用和验证,并有数个来自于该平台的产品进入到临床开发阶段。例如,Harbour Antibodies 把源自 H2L2 平台的 CD47 抗体授权给美国生物技术公司 SurfaceOncology 进行临床开发;美国生物技术公司 Celldex Therapeutics 也利用 H2L2 平台开发了 CD40 抗体;在去年新冠全球蔓延时,和铂医药把从 H2L2 平台发现的新冠中和抗体 47D11 授权给制药巨头艾伯维进行临床开发;国内的生物技术公司怀越生物则利用该 H2L2 平台开发了 4-1BB 抗体等。

神器 2:全人源重链抗体发现平台 HCAb

和铂医药的 Harbour Mice HCAb 平台是新一代全人源转基因小鼠平台,可产生全人源重链抗体。全人源重链抗体和其衍生的全人源纳米抗体具有与骆驼纳米抗体的相似的性质。例如,体积小且组织穿透性好;可以结合特殊的靶点表位;没有轻链错配,适合做双抗。而且全人源重链抗体相较于骆驼重链抗体在免疫原性和成药性方面更有优势。此平台作为开拓新一代技术的创新工具,其应用范围不仅只有双抗,更包含了 CAR-T、诊断、偶联物载体等一系列领域,可谓前景广阔。

作为世界上仅有的两个全人源重链抗体平台之一,Harbour Mice HCAb 占领着技术制高点也把控着相关技术的全球专利布局。和铂医药自然对其视为独门绝技,而极少外传。和铂医药只对极少数甄选的合作伙伴开放基于该平台的合作,而更多地是利用该平台进行创新药物分子开发。

和铂医药在 HCAb 平台上开发了新一代的抗 CTLA-4 全人源重链抗体 HBM4003,临床前数据显示其有着良好的抗肿瘤活性和安全性,目前正在全球多地开展临床研究。在 2019 年,和铂医药曾公布消息称将 HCAb 平台授权给世界顶级制药企业做全人源抗体开发,但是具体信息没有进一步公开。

另外,安进公司在 2018 年发表一篇学术论文称利用得到授权的 Harbour HCAb 开发了针对 FGF21 受体的双表位双特异性抗体。这进一步说明,各大制药企业也都开始在全人源重链抗体应用方面进行布局。

神器 3:免疫细胞衔接器平台 HBICE

对于专注于抗体药物开发的生物技术公司,双抗领域始终是竞相发力的一个领域。虽然和铂医药 HCAb 平台可以应用于各种不同的双抗结构、靶点组合和作用机制,但是和铂医药近两年在双抗管线布局方面更多聚焦于免疫细胞衔接器,并在 HCAb 平台基础上进一步开发了 HBICE 双抗平台。

这与大多数围绕 PD-1/PD-L1 构建双抗管线的生物技术公司有很大的不同。这也充分说明了和铂医药就如何在同质化竞争日趋激烈的研发环境中打造差异化的创新产品,有其深刻的考量。和铂医药同时聚焦 T 细胞激活的 " 第一信号 " 和 " 第二信号 ",将 CD3 双抗和 4-1BB 双抗齐头并进。

这种双抗管线极具特色,不仅在国内生物制药公司中绝无仅有,即使在国际上也只有罗氏、赛诺菲、再生元等大型制药企业有如此布局。

和铂医药选择免疫细胞衔接器切入到双抗赛道,一方面是由于免疫细胞衔接器双抗的作用机制能够实现抗体组合无法实现的效果,即 "1+1 > 2" 的作用;另一方面是由于利用 HCAb 设计双抗的结构更加灵活,更容易开发新型的多价双抗,例如 "2+1" 非对称结构的双抗。和铂医药正在利用其专有的 HBICE 技术平台构建一系列免疫细胞衔接器产品管线。

HBM7020 是和铂医药利用 HBICE 平台开发的靶向 BCMA/CD3 的双抗,有着与 Teneobio 的 TNB-383B 类似的 "2+1" 结构,其包含了一个优化的 CD3 结合域和两个 BCMA 结合域,因此具有高效率和高选择性的杀伤 BCMA 阳性肿瘤细胞的作用,同时能控制细胞因子的释放。HBM7020 目前处于临床前开发阶段,其大中华区权益已授权给国内知名药企。HBM7020 的临床前数据已经在 2020 年 Cell Engager Summit 会议上发布。

HBM7008 是和铂医药利用 HBICE 平台开发的全球首创的靶向 B7H4/4-1BB 的双抗,利用靶向 B7H4 高表达的肿瘤细胞,在肿瘤微环境中特异性激活 4-1BB, 避免出现类似 Urelumab 单抗的毒副作用。HBM7008 目前处于临床前开发阶段,相关的临床前数据已经在 2020 年 PEGS Boston 会议期间发布。

此次安进与 Teneobio 的并购交易很可能会进一步坚定业界对 T 细胞衔接器双抗的信心,并促使和铂医药等领先该赛道的生物技术公司加速推进其相关产品。

综上所述,手握三大技术平台 " 神器 " 的和铂医药已经形成了具有自身特色的丰富而差异化的产品管线,管线内拥有多个同类首创和潜在同类最佳的优质自研资产。另外,和铂医药的技术平台的价值也不断地在近年来的对外合作中所体现。在这些对外合作中,不乏礼来、艾伯维、百济、信达等知名企业,也有 Erusmas MC、Wistar、Mount Sinai、Dana-Farber 等国际超一流学术研究机构。由此可见,其平台价值是受到国际行业和学术界双重认可的领先技术平台,这在国内外同类企业中实属罕见。

结语

未来随着中国创新药市场竞争的加剧,创新药企业想要脱颖而出,就必须研发出更好的创新药,而这个过程的核心就是药物开发技术平台。唯有技术平台不断发展创新,才有可能带来创新药的更新迭代。可以判断,基于其国际领先技术平台的稀缺性和其深厚科研实力带来的创新性,和铂医药无疑是一个极具投资价值的标的,其长期价值将随着中国创新药市场的不断发展而逐步凸显。

新技术和高壁垒项目往往因为投资者对其的了解不深,市场预估困难,而使得估值较难确定或存在较大分歧,此时以相似技术的国际并购为出发点,就可作为分析此类项目估值的重要参考要素之一。由于核心技术平台极为相似,Teneobio 非常适合作为和铂医药的参考对标公司。下表列出了 Teneobio 与和铂医药在技术平台和产品方面的比较。

图表五:Teneobio 与和铂医药的比较

数据来源:格隆汇整理

此次安进公司的高达 25 亿美元并购价值,体现了其对 Teneobio 的技术平台和产品管线的价值的认可。与 Teneobio 相比,在技术平台方面,和铂医药除了有 HCAb 和 HBICE 双抗平台,更有 H2L2 平台;在产品管线方面,和铂医药在 HCAb 和 HBICE 平台基础上开发了 HBM4003、HBM7008、HBM7020 等多个产品,还通过许可引进并快速推进了两个目前已经处于后期临床开发阶段的突破性创新产品。由此看来,和铂医药目前估值约为 70 亿港元,显然是被相当低估,从这个角度来看,和铂医药值得关注。

参考资料

1. 安进公司新闻:Amgen To Acquire Privately Held Teneobio For $900 Million In Cash With Future Contingent Milestone Payments

2. 艾伯维公司新闻:AbbVie Exercises Right to Acquire TeneoOne and Lead Asset TNB-383B for the Potential Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

3. Teneobio 公司网站:https://teneobio.flywheelsites.com/

4. 和铂医药公司网站:https://www.harbourbiomed.com/

5. 《两只小鼠的江湖》

6. 《中国双抗平台巡礼 - 和铂医药篇》

7. 和铂医药招股书及路演材料

8. 安进公司论文:Shi SY, 等 . A biparatopic agonistic antibody that mimics fibroblast growth factor 21 ligand activity. J Biol Chem. 2018;293 ( 16 ) :5909-5919. doi: 10.1074/jbc.RA118.001752.

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