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荣昌生物首获澳洲临床试验许可!RC118,靶向 Claudin18.2 ADC

7 月 30 日,荣昌生物制药(烟台)股份有限公司宣布,已收到澳洲人类研究伦理委员会就抗体偶联药物(ADC)RC118 Ⅰ期临床试验签发的伦理许可,将在澳洲开展针对 Claudin18.2 表达阳性患者的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤的Ⅰ期临床试验。这是荣昌生物旗下药品首次获批在澳洲开展临床试验。

此前,7 月 19 日,荣昌生物已向中国药监局(NMPA)提交 RC118 在国内的临床试验申请,目前正在等待正式批准。据悉,RC118 是国内申报临床的第 3 款 Claudin 18.2 ADC,也是荣昌生物继 RC48(维迪西妥单抗 )、RC88、RC108 之后开发的第 4 款 ADC 产品。

荣昌生物 ADC 产品线不断完善、优化,背后是其 " 十年磨一剑 " 的创新坚守。早在十年前,这家公司就前瞻性地判断 ADC 药物是抗肿瘤药物技术发展的重点方向,潜心布局 ADC,建立了一个具有集成自主创新能力、涵盖 ADC 开发及生产全过程的 ADC 平台,实现了 ADC 领域的多个中国领先。6 月 9 日,维迪西妥单抗(RC48)获得中国药监局上市批准,适用于至少接受过 2 种系统化疗的 HER2 过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗,打破了 ADC 药物领域无原创国产新药的局面,填补了全球 HER2 过表达胃癌患者后线治疗的空白。

此次在澳洲获批临床的 RC118,是荣昌生物靶向 Claudin18.2 的 ADC 新药。Claudins 是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是 Claudin 蛋白家族中的重要成员,是肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分,主要有两个异构体:Claudin18.1 和 Claudin18.2,其中 Claudin18.1 主要在肺部表达,Claudin18.2 主要在胃上皮细胞中表达,并在原发性恶性肿瘤中高度表达,如胃癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。目前,Claudin18.2 已成为不少制药公司关注的热门靶点之一,迄今国内申报 Claudin 18.2 ADC 的公司包括荣昌生物在内共有 3 家。

RC118 的抗体由荣昌生物与百奥赛图共同研发,其在澳洲获批临床离不开当地 CRO(合同研发)公司 Accelagen 的强力支持。据悉,Accelagen 在生物医药和医疗仪器领域以及临床试验设计、临床试验计划、临床法规等方面均具有十分丰富的经验。

■关于 RC118

RC118 是荣昌生物第四款进入临床研究的抗体偶联药物(ADC)。它由重组的人源化抗 Claudin18.2 单克隆抗体和小分子微管抑制剂单甲基澳瑞他汀 E(Monomethyl AuristatinE, MMAE)(一种半最大抑制浓度 ( IC50 ) 在亚纳摩尔等级范围内的有效微管蛋白结合剂,作为毒素载荷),通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子 ( Linker ) 彼此偶联而成,并具有优化的药物-抗体比率。Ⅰ期临床研究将围绕 Claudin18.2 表达阳性患者的各类实体瘤展开。

此前的 2021 年 7 月,荣昌生物已向中国国家药品监督管理局 ( NMPA ) 提交了该产品的 IND 申请,目前正在等待正式批准,如若获批将在中国启动Ⅰ期临床试验。

■关于 Claudin18.2

Claudin 是一类存在于上皮和内皮紧密连接(tight junction)中的整合素膜蛋白。几乎所有的脊椎动物都有 Claudin 蛋白。大多数物种只种 Claudin,但人类有除了 Claudin 13 之外,从 Claudin 1 到 Claudin 27 的 26 种 Claudin。Claudin-18 (CLDN18)是 Claudin(CLDN)蛋白家族中的重要成员,肺和胃上皮细胞紧密连接的一个主要成分。CLDN18 有两个异构体:Claudin18.1 和 Claudin18.2。

目前,Claudin 18.2 是研究得最为清楚的 Claudin 家族蛋白。在正常组织中,Claudin 的表达具有高度组织特异性,仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达,而且正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是,恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏,使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出来,成为特定的靶点。因此,理论上,在胃癌(40%-80%)领域,针对 Claudin18.2 的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。目前在胃癌细胞系中,Claudin18.2 已被证明参与了肿瘤细胞的增殖和趋化。此外,在胰腺癌(50%)、食道癌(30%)和非小细胞肺癌(25%)中也经常观察到异常激活的 Claudin18.2。

目前,全球针对 Claudin 18.2 的产品类型包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 和 ADC。其中,开发中的单克隆抗体数量最多。

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