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瞭望智库 09-19

实验从头错到尾,却拿了诺奖,让几亿人“死而复生”…

文 | 比尔 · 布莱森

本文转载自微信公众号 " 环球科学 "(ID:huanqiukexue),原文首发于 2020 年 9 月 12 日,原标题为《一项包含无数错误的实验,让他们拿到了诺奖 | 激素研究简史》,不代表瞭望智库观点。

糖尿病是一种可怕的疾病,但一个世纪前它曾经更难对付。当时的人们拿它几乎毫无办法。患有糖尿病的青少年确诊后大多撑不过一年就会死,而且死得很可怜。要想减少体内糖含量、稍微延长一点岁数的唯一方法是让患者始终处于饥饿边缘。有个 12 岁的男孩饿得太厉害了,竟然偷吃起了金丝雀笼托盘里的鸟粮。最终他还是死了,就跟所有糖尿病受害者一样,饥肠辘辘,悲惨可怜。他体重仅为 16 公斤。

20 世纪 20 年代末,安大略省伦敦市一位年轻的全科医生从医学杂志上读到一篇有关胰腺的文章,冒出了一个治疗糖尿病的设想。他的名字叫弗雷德里克 · 班廷(Frederick Banting),而他对糖尿病所知甚少,在笔记里连名称都拼错了。他没有医学研究经验,但确信自己的设想值得 一试。

解决糖尿病的挑战在于,人体胰腺具有两种完全独立的功能。它的主要工作是制造和分泌有助于消化的酶,但胰腺也含有称为胰岛的细胞簇。1868 年,柏林医学生保罗 · 兰格尔翰斯(Paul Langerhans)发现了胰岛。20 年后,法国人爱德华 · 兰古斯(Edouard Laguesse)推断出它们能产生一种最初被称为 isletin 的化学物质,这就是我们如今所说的胰岛素。

胰岛素是一种小蛋白质,对维持体内血糖的微妙平衡至关重要。太多或太少都会产生可怕的后果。我们需要大量的胰岛素。胰岛素每个分子只能持续 5~15 分钟,因此,人体对它有着不间断的补给需求。在班廷的时代,胰岛素在控制糖尿病方面的作用已经众所周知。难的是把它跟消化液分离开来。虽说毫无证据,班廷却坚定地认为,如果把胰腺管系住,阻止消化液进入肠道,胰腺就会停止产生它们。尽管没有理由认为情况会这样,但他说服多伦多大学教授麦克劳德(J. J. R. Macleod)分配给自己一些实验室空间、一名助手和若干可供进行实验的狗。

他的助手是加拿大裔美国人,名叫查尔斯 · 赫伯特 · 贝斯特(Charles Herbert Best)。贝斯特尽职尽责也任劳任怨,但和班廷一样,他对糖尿病几乎一无所知,对实验方法也知之甚少。尽管如此,他俩着手工作,把狗的胰管绑起来,出人意料地取得了良好的效果。他们几乎犯了所有的错误(一位观察者说,他们的实验 " 构思有误、执行有误、阐释有误 "),但短短几个星期,竟然就开始生成纯胰岛素了。

贝斯特(左)和班廷(右)

胰岛素用在糖尿病患者身上的效果可谓神奇。骨瘦如柴、无精打采、简直没法说还算活着的患者,迅速恢复了活力。借用迈克尔 · 布利斯(Michael Bliss)在经典作品《发现胰岛素》(The Discovery of Insulin)一书中的说法,这是现代医学带来的最接近死而复生的事情。

这本该是个美好的故事。1923 年,班廷和实验室负责人麦克劳德一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。班廷震惊不已——麦克劳德不仅没有参与实验工作,研究取得突破时甚至都不在美国,而是正在苏格兰做访问学者。班廷显然认为麦克劳德配不上这项荣誉,宣布自己会跟值得信赖的助手贝斯特共享奖金。与此同时,克里普拒绝向团队的其他成员公开自己改进过的提取方法,还说打算以自己的名义为该工艺申请专利,此举惹火了其他人。至于贝斯特,他受不了克里普和麦克劳德,也并不喜欢班廷。 一句话,这伙人多多少少地彼此厌恶。但至少,全世界有了胰岛素。

糖尿病分为两种。1 型糖尿病是身体完全停止产生胰岛素。2 型糖尿病是胰岛素效果变差,一来是因为生成数量下降,二来是因为胰岛素所作用的细胞没有做出正常的响应。这叫作胰岛素抗性。1 型糖尿病多为遗传,2 型通常是生活方式所致。现今,各地的糖尿病患病率都在飙升。从 1980 年到 2014 年,世界上患有 1 型或者 2 型糖尿病的成年人数量,从 1 亿多人增加到 4 亿多人。其中 90% 患的是 2 型糖尿病。

尽管胰岛素改变了数百万糖尿病患者的生活,但它并非完美的解决方案。最主要的是,它不能口服,因为口服的话,它将先在肠道里分解,无法得到吸收和利用。因此必须采用注射的方式,这是 个既烦琐又粗鲁的过程。在健康的人体里,胰岛素水平受监控,且逐秒调整。在糖尿病患者中,只有在患者自我治疗的时候,胰岛素才定期调整。这意味着胰岛素水平在大多数时候都不怎么对头,有可能产生累积的负面效应。

胰岛素是一种激素。激素是身体的自行车快递员,在你这座热闹忙碌的大都市里传递化学信息。按照定义,激素是身体某个部位产生、能导致其他地方行动的任何物质,但除此之外,不容易描述它们有什么特征。它们有不同的尺寸、不同的化学成分,去不同的地方,到达目的地时会有不同的效果。有些是蛋白质,有些是类固醇,有些来自一种名叫胺的群体。它们根据目的而非化学建立链接。我们对它们的理解还远远不够完整,而且,我们所知道的大部分内容,都是最近才了解的。牛津大学内分泌学教授约翰 · 沃斯(John Wass)致力于激素研究。" 激素是身体里最后一套被发现的重要系统," 他说," 而且我们仍然不断有所发现。我知道自己心存偏爱,但这真是一个令人兴奋的领域。"

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内分泌学的起步

直到最近,人们才知道激素仅存在于体内的内分泌腺(endocrine glands)。内分泌腺是一种直接将产物分泌到血液里的腺体。主要的内分泌腺——甲状腺、副甲状腺、 垂体腺、松果体、下丘脑、胸腺、睾丸(男性)、卵巢(女性)、 胰腺——散落在身体各处,但密切配合。它们大多很小,但它们对你的幸福和健康有着重要意义。

垂体腺埋藏在你大脑深处,眼睛正后方的地方,它只有一颗烤豆子般大小,但影响极大。伊利诺伊州奥尔顿市的罗伯特 · 瓦德洛(Robert Wadlow),是有史以来个头最高的人,他患有一种垂体病症,导致他生长激素持续过度产生,让他不停长高。这是个害羞又快活的人,8 岁时就高过了自己的父亲(正常体格),12 岁时身高 2.1 米,1936 年高中毕业时身高超过 2.44 米——完全是因为他颅骨中间这颗烤豆的小小化学作用过度。瓦德洛从未停止生长,而且,在他巅峰的时期,他还差一点点就长到 2.75 米了。虽然不胖, 但他体重约为 227 公斤。到 20 岁出头,他行走极为困难。为了支撑自己,他不得不佩戴腿支架。腿支架擦伤了皮肤,导致严重的感染,感染发展成败血症。1940 年 7 月 15 日,他死于睡梦中,年仅 22 岁。死时,瓦德洛的身高为 2.71 米——如此庞大的身躯,竟然是一处微小的腺体发生故障所致,显然十分讽刺。

罗伯特 · 瓦德洛和他的父亲

垂体腺通常被称为主腺,因为大部分激素都受它控制。它生成(或调解生成)生长激素、皮质醇、雌激素和睾酮、催产素、肾上腺素,等等。当你剧烈运动时,垂体腺会将内啡肽喷入你的血液。内啡肽就是你进食或发生性行为时所释放的化学物质。它们跟阿片类药物密切相关。" 跑步者高潮 " 的说法也正是由此而来。你生活中几乎没有哪一个角落无关垂体腺,但直到进入 20 世纪多年以后,它的功能才得到广泛理解。

由于一位叫作查尔斯 · 爱德华 · 布朗 - 塞卡德(Charles Edouard Brown-Sequard,1817 — 1894)的天才人物热情但误入歧途的努力,现代内分泌学领域有一段颇为坎坷的起步阶段。布朗 - 塞卡德将驯养动物的睾丸碾碎,将提取物注射到自己体内,报告说感觉就像 40 岁一般精力充沛。事实上,他所感受到的任何改善都完全是心理作用。哺乳动物的睾丸几乎不含睾酮,因为它一经生成就立刻进入身体,再说,我们自己制造的睾酮非常少。如果布朗 - 塞卡德真的吸收到了睾酮,那也无非是一星半点。尽管塞卡德完全搞错了睾酮的返老还童作用,但这的确是一种强效物质——时至今日,合成睾酮都被视为管控药物。

可以说,真正的内分泌学之父反倒来自布朗 - 塞卡德之前的一代人。托马斯 · 艾迪森(1793 — 1860)是 19 世纪 30 年代伦敦盖伊医院人称 " 三巨头 " 的三位优秀医生之一。另外两人分别是理查 德 · 布莱特(Richard Bright)以及托马斯 · 霍奇金(Thomas Hodgkin)。艾迪森大概是这三人里才气最出众的,毫无疑问也是最有成效的。在他描述的病中,最著名的是艾迪森病。这是他在 1855 年描述的一种肾上腺退行性疾病,也是第一种得以确认的激素类疾病。

艾迪森病是一种罕见但仍很严重的疾病。它影响患者的比例大概在万分之一。历史上最著名的受害者是约翰 · 肯尼迪(John F. Kennedy),于 1947 年确诊。肯尼迪不仅患有艾迪森病,还很幸运地带病生存下来。当时糖皮质激素(一种类固醇)还没有问世, 80% 的患者都在确诊后 1 年内死亡。

我们见面的时候,约翰 · 沃斯正在专注研究艾迪森病。" 这可能是一种很悲伤的疾病,因为症状主要是食欲不振和体重减轻,很容易遭到误诊。" 他对我说," 我最近看到了一桩病例,一位十分可爱的年轻姑娘,才 23 岁,未来充满希望,结果却死于艾迪森病, 因为她的医生认为她患的是厌食症,把她送到了精神专科。事实上,艾迪森病是来自皮质醇(这是一种调节血压的压力激素)水平失衡。它的悲剧性在于,如果你纠正了皮质醇问题,患者可以在短短 30 分钟内恢复正常健康状态。她完全不必死。"

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激素的无限复杂性

1995 年,内分泌学领域爆发了一场地震:纽约洛克菲勒大学的遗传学家杰弗里 · 弗里德曼(Jeffrey Friedman)发现了一种没人料到会存在的激素。他把它命名为瘦素(leptin,来自希腊语中的 "thin")。瘦素不是内分泌腺产生的,而是脂肪细胞所产生。这是一个惊人的发现。没有人曾想过,除了专属的腺体,激素也能在别的部位产生。事实上,我们现在知道,激素遍布人体:胃里、 肺里、肾里、胰腺里、大脑里、骨骼里,到处都是。

瘦素引发了巨大而直接的兴趣,不仅因为它产生的地方出人意料,更是因为它的作用:它有助于调节食欲。如果我们可以控制瘦素,说不定也能帮助人们控制体重。在大鼠研究中,科学家发现,通过操纵瘦素水平,他们可以如愿以偿地让大鼠变胖或变瘦。这让瘦素带上了几分灵丹妙药的色彩。

瘦素的用途主要是告诉大脑,你是否拥有足够的能量储备来应对相对苛刻的挑战,如怀孕或开始进入青春期。如果激素认为你正在挨饿,此类过程就不得启动。这就是为什么患有厌食症的年轻人,青春期大多来得很迟。" 如今青春期开始得比历史上任何时期都更早,原因也必定在这里。" 沃斯说," 在亨利八世的统治时期,人们到了十六七岁才进入青春期。如今更常见的是 11 岁。几乎可以肯定这是因为营养得到了改善。"

更复杂的是,身体过程几乎总是受不止一种激素的影响。瘦素被发现四年后,科学家们发现了另一种参与食欲调节的激素。它名叫胃饥饿素(ghrelin,前三个字母代表 "growth-hormone related",意思是 " 生长激素相关 "),主要在胃中产生,但也在若干其他器官中产生。当我们感到饥饿时,我们的胃饥饿素水平上升,但说不清到底是胃饥饿素导致了饥饿感,还是胃饥饿素伴随饥饿感而来。食欲还受甲状腺、遗传和文化因素的影响,也受情绪和获得便利性(一碗花生摆在桌子,令人难以抗拒)、意志力、在一天里的什么时间,甚至季节等多种因素的影响。没有人知道如何将所有这些打包成一颗药丸。

最后,大多数激素有着多种功能,人们很难解构其化学成分, 对激素修修补补也有很大的风险。例如,胃饥饿素不仅事关饥饿, 也参与控制胰岛素水平和释放生长激素。篡改其中一项功能,有可能连带也破坏其他功能。

任何一种激素所负责的监管工作,其范围都可能广得让人眼花缭乱。举个例子,催产素以其产生依恋和亲情的作用而闻名,但它也在面部识别、分娩时指导子宫收缩、阐释周围人的情绪、让母亲在哺乳期产奶等方面发挥重要作用。催产素为什么会形成这样的技能组合,现在只能靠猜测。它对纽带和感情所起的作用,显然是它最有趣的特质,但也是人们认识最不足的。为雌性大鼠注射催产素,会让它们去为不是自己后代的幼鼠筑巢,给予过分的关心和体贴。然而,在给人类施用催产素的临床测试中,它几乎没有效果。在某些情况下,它反而让测试对象变得更好斗,更不乐意合作。一句话,激素是复杂的分子,其中一些(如催产素)既是激素也是神经递质(神经递质是神经系统里的信号分子)。 简而言之,它们做很多事,而且每一件都不简单。

激素的无限复杂性,或许没人比德国生物化学家阿道夫 · 布滕南特(Adolf Butenandt,1903 — 1995)理解得更深刻了。动物和人类的生物学,是他一生的激情所在,为此,他付出了无比的耐心进行激素的提炼与合成。1931 年,他收集了哥廷根警方捐赠的大量尿液,并从中蒸馏出 15 毫克雄酮激素。靠着同样不屈不挠的努力,他还蒸馏出其他若干种激素。 例如,为了分离黄体酮,他需要 50,000 头猪的卵巢。分离第一种信息素(性诱剂),需要 50 万只日本蚕的性腺。他的发现促成了各种有用产品的问世,包括医用合成类固醇和避孕药。1939 年,他获得诺贝尔化学奖,年仅 36 岁。

在很长一段时间里,分泌学家认为睾酮是雄性独有的激素,雌激素也仅限于雌性。但实际上,无论雄雌,都同时生成和使用这两种激素。对人类男性来说,睾酮主要由睾丸产生,少量来自肾上腺,并且要做三件事:它赋予男性生育能力,带给他低沉的嗓音和胡子等第二性征,还深刻地影响他的行为,让他产生性冲动,偏好冒险和攻击。对女性而言,卵巢和肾上腺各生成大约一半的睾酮, 但数量少得多,它虽然提升了女性的性欲,却仁慈地让她们的常识不至于因此受到干扰。

有一个领域,睾酮似乎没有带给我们男人任何好处,那就是长寿。诚然,寿命由许多因素决定,但去了势的男性跟女性寿命一样长,却是个不折不扣的事实。睾酮到底怎样缩短了男性的生命, 原因未知。从 40 多岁开始,男性的睾酮水平每年下降约 1%,这使得许多人服用补剂,以期提高性欲和精力水平。它改善性表现或整体阳刚之气的证据,往好了说也只能算 " 不太充分 ",相反,大量的证据表明它可能会提高心脏病发作或中风的风险。

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