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临床实验仅 9 个月?张振馨回应阿尔茨海默症新药质疑

记者 / 张蕊

编辑 / 计巍 宋建华

失智照料中心的护工与 81 岁阿尔茨海默症患者互动

" 就盼着有特效药,哪怕只是缓解症状。" 作为一名阿尔茨海默症患者的家属,王磊最近一直在关注着 " 九期一 " 的最新动态。

" 九期一 ",学名甘露特钠胶囊(GV-971),用于轻度至中度阿尔茨海默症(俗称老年痴呆症),改善患者认知功能,是我国第一款治疗阿尔茨海默症的原创新药,于本月初有条件获批上市,填补了该领域全球 17 年无新药上市的空白。

自获批之日起," 九期一 " 在给全球近 5000 万阿尔茨海默症患者带来曙光的同时,也经受着来自各方的质疑:"9 个月临床试验是否过短以至药效还无法被完全证明?"、"研究指标和采用的 ADAS-cog 量表疗效判定方法是否准确?" ……北青报记者就些专访了 " 九期一 " 三期临床试验主要牵头人、北京协和医院教授张振馨。

" 九期一 " 三期临床试验主要牵头人张振馨

9 个月的临床试验是否过短?

" 九期一 " 是我国自主研发并拥有知识产权的抗阿尔茨海默症创新药,由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时 22 年研制开发完成,也是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。2018 年," 九期一 " 完成了整个三期实验。张振馨教授介绍,北京协和医院共有 50 例受试者参与,其中 26 人在有效治疗组,24 人在安慰剂组。

阿尔茨海默症俗称老年痴呆症,一旦患病,人的记忆力、思维判断能力等会像被脑海中的 " 橡皮擦 " 慢慢擦去。

在质疑 " 九期一 " 临床试验太短的声音中,陈强是其中的一个,他告诉记者,临床试验时间过短,就意味着药效还不能被完全证明。" 药监局也是‘有条件’的批准。" 陈强说," 几年前绿谷制药就曾因虚假宣传被媒体曝光过。" 虽然陈强也承认,之前有 " 过 ",不代表现在依然有 " 过 ",但让他不解的是,阿尔茨海默症是慢性病," 为什么要这么急呢?"

张振馨没有回避这个问题,在她看来,不管绿谷之前是否存在一些问题,目前关注的是三期临床试验。" 自从我代表北京协和医院成为三期临床试验的负责人之一,就一直帮助绿谷走国际标准化的路。" 张振馨说,绿谷也一直在努力,在 " 九期一 " 的研究支持上不遗余力。

张振馨特别要求绿谷请了全球 CRO 巨头艾昆纬(原昆泰)来全权负责三期试验方案设计(包括样本量的计算、观察时间、终点),并监督方案实施、质量控制、核查、分析统计," 业内都知道,昆泰负责,没有作弊的可能。"

而对于 " 临床试验过短 " 的质疑,张振馨指出,9 个月的试验其实已经是不短了。由于阿尔茨海默症是一种退行性的疾病,呈现不可逆性病程,部分入组患者若长期服用安慰剂,有悖伦理。" 三期临床实验达到 36 周,已经是在伦理允许的情况下,最大限度地了解药物效用的方案。"

张振馨说,阿尔茨海默症患者一年不吃药,MMSE(简易精神状态量表)分数至少要下降 4 分,她的病人在临床试验后两年没吃药,理论上至少要下降 8 分,但实际情况是分数却上涨了," 新药真的是发挥了作用,但安慰剂没效果。这也能看出‘九期一’起效快,而且是对症治疗。"

张振馨对临床试验的患者进行了长期回访

量表是否能判定疗效?

王磊的母亲患阿尔茨海默症已 4 年,最初确诊的时候,王磊还有些存疑——母亲除了总是忘性大、经常失眠、偶尔会莫名其妙发脾气外,并没有其他特别明显的症状。" 当时是带母亲去看失眠 ",王磊说,初步检查后,医生建议他带母亲去看神经内科。后经专家诊断,王磊的母亲得了阿尔茨海默症,病程在轻中度之间。最初服药后,王磊母亲的状况好了很多。但后来其暴躁的时候越来越多,一点小事儿就能让她暴跳如雷。

再一次诊断时,母亲的病情已经发展至了中度,这让王磊想不通," 之前吃的药都没有太大作用吗?" 也因此,王磊特别关心 " 九期一 " 的疗效。当看到有人对 " 研究指标和采用的 ADAS-cog 量表疗效判定方法 " 提出质疑时,他想知道答案是什么?

据了解," 九期一 " 的一、二、三期临床试验研究共有 1199 例受试者参加。其中三期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国 34 家三甲医院开展,共完成了 818 例受试者的服药观察。研究结果表明," 九期一 " 可明显改善轻中度阿尔茨海默症患者认知功能障碍,与安慰剂组相比,主要疗效指标认知功能改善显著,认知功能量表(ADAS-Cog)评分改善 2.54 分(p < 0.0001)。这意味着," 九期一 " 对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。

对 " 量表 " 的问题,张振馨直言,之前使用的量表并不能准确地反映出轻度患者的状态," 那是针对中重度患者的。"

张振馨介绍,原来量表中设计的有关病人生活能力的问题,比如 " 你上个星期天去做什么了?" 病人回答," 我去超市买了鱼回来。" 医生提前问了家属,发现病人答对了,那么这个问题就算过关了。张振馨说,还有关于吃饭的问题,会问," 吃饭的时候会撒得到处都是吗?" 对于用这种问题来问中轻度患者,张振馨并不赞同," 一般来说,只有重度的患者可能会在吃饭的时候弄得到处都是。"

张振馨觉得这样问太 " 粗 " 了,病人是否有好转,是根本看不出来的,所以现在的量表重新进行了设计,关于生活能力这一块,详细到 " 你星期天去哪里了?去哪个超市了?在什么地方,在什么路?你买的是什么鱼?花了多少钱?" 等等。" 这些都要记住对于病人来说并不是一件很容易的事情。" 张振馨说,之前很多细节记不住,吃药之后都记住了,那就是有了好转。

药价普通家庭是否能负担?

看到 " 九期一 " 有条件获批消息,医生李峰正在出差回京的高铁上。作为一名从医 20 年的神经内科专家,李峰表示," 这真是一件好事情。"

隔天,李峰出诊,正好碰到一名阿尔茨海默症的早期患者," 我和他说,运气真好,治疗这病的药马上就要上市了。"

另一位不愿具名的医生告诉北青报记者,阿尔茨海默症的致病机制非常复杂,目前并没有明确的结论,治疗该病的药很少,效果也有限。该医生称,大家对于 " 九期一 " 确实很期待,但他同时称," 如果数据全部准确的话。"

患者和家属更关心的是他们什么时候能买到,定价是多少,是否能负担?

对此,绿谷制药董事长吕松涛表示,药品价格既要让老百姓负担得起,也要在国际上有竞争力。北青报记者从张振馨教授处了解到," 九期一 " 的定价约为每个月不到 3000 元。

据悉,11 月 7 日 " 九期一 " 在位于上海青浦区的生产线上投产,并将于 12 月 29 日前把药物铺到全国的渠道。浦东新区提供了 40 亩地用于 " 九期一 " 产业化,新工厂年内就会动工,如果三年能够完成建设,可以满足每年 200 万患者的用药量。

张振馨接受北青报记者专访

" 我的组有 6 个病人,停药后两年内都有好转 "

北青报:你是什么时候加入 " 九期一 " 研究团队中的?

张振馨:2014 年," 九期一 " 研究团队找到我,想让我一起参加三期的临床试验。我看了 " 九期一 " 的研究资料,觉得基础特别好。加入三期试验后,2014 年,我的病人就达到了 40 例。

我们的入组资格是比较严格的。首先病人必须是阿尔茨海默症,比如有两项认知损害,半年之内病情加重。此外,还要排除其他疾病,特别是脑血管类疾病的病人,当然已经有肿瘤的病人也会被排除。另外,对病人的年龄、心率都做了具体要求。

最初 6 个月的时候,服药组和安慰剂组的病人差别不是特别大,但从第 4 周开始,在每一个观察点都达到统计学意义的差别。诊断虽然不可能每个人都做到百分百正确,但随机分配是昆泰公司做的,我们也尽可能按照最高标准来做。所以,试验是没有问题的。

北青报:病人服药之后的情况如何?

张振馨:我的组里有 6 个病人吃了 9 个月后就停药了,到现在为止,随访 3 到 4 年了,即使是什么药都不吃,在两年内都有好转,指标是一直往上走的。

有人怀疑,说他们可能不是这个病吧?我能负责任地说,6 个人中,有一个人做了脑脊液化验,还有 4 个人做了淀粉样蛋白检测,结果显示都有淀粉样蛋白。

有个病人之前是写小说的,生病之后不但不写小说了,出门不记得锁门,煮饭烧坏过三个锅,每个月做饭都要烧煳几次。他吃药到 6 个月的时候,就又开始写小说了。

还有个病人是老师,第一天讲完课,第二天又讲同样的内容,学生们就提意见,老师,讲过的东西怎么又讲一遍?他自己都忘了。不止这个,他还经常没做完一件事,就去做另一件事,对家人和周围的人都不关心。服药之后,最明显的变化就是开始关心爱人了,会给爱人做饭,双十一会网购,一天能发几十封邮件。

我看一个病人病情是否好转,不光看指标,还会看他的日常生活、工作能力是否有改善。有时候,症状轻的病人总觉得没有重病人好得那么明显,这其实就是所谓的天花板现象。

北青报:目前对于 " 九期一 " 最大的争议点在于该药物在 24 至 36 周的有效性增长,以及安慰剂组在此期间的大幅下滑,这样的数据走向你怎么看?

张振馨:安慰剂效应一般能保持半年,半年以后就不再有效了。虽然 4 至 24 周两组数据看上去趋势相同,但在疗效曲线中 4 周、12 周、24 周、36 周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义,从这里就已经能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异了。在最后 12 周中,安慰剂效应逐渐消失,服用 " 九期一 " 的患者却越来越好,所以就形成了很明显的 " 喇叭口 "。

越往后吃,对比效果就会越明显。后期试验批准后,很快就会展开。到时候大家就能更清楚地看到服用 " 九期一 " 之后明显的效果了。

北青报:相比那些失败的药物研究,你认为 " 九期一 " 获得成功的原因主要是什么?

张振馨:目前阿尔茨海默症的病因不明,国际上很多药在试验的时候可以看到淀粉样蛋白减少,但是临床上却没有好转。" 九期一 " 不一样,不仅淀粉样蛋白在减少,而且能明显看到病人在好转。

也有病人在 9 个月临床试验结束后,吃胆碱酯酶抑制剂,出现精神行为症状,病情反而加重。后来我发现," 九期一 " 有抗 Tau 蛋白的作用,胆碱酯酶抑制剂无此作用,所以才导致病人精神行为的病情加重。

国际的抗阿尔茨海默症新药研究,要求药物作用靶点必须是单一靶点,就是对一种情况有效,但 " 九期一 " 可以同时对肠道菌群、血液、脑内淀粉样蛋白起到作用。

北青报:在整个临床试验中,有没有病人提出离开?如何才能知道一个病人吃的是药,还是安慰剂?

张振馨:首先我要强调,我也不知道我的病人吃的药还是安慰剂,只有昆泰公司指定的人知道。其次,在试验中,我的组里有一名病人因为不知道吃的是药还是安慰剂,就出组了。因为个体差异不同,药起效的时间也会不同,由于安慰剂疗效通常维持 6 个月,所以在未揭盲时,不知道服的是安慰剂还是 " 九期一 ",只能等 6 个月,如果无效说明自己在服安慰剂的可能性大一些。

这名病人后来发现自己吃的药有效,想重新进组参加试验,但已经不可能了。不过对于我们试验来说,只要吃过一次药,做过一次疗效评估,就已经是 818 例中的了。哪怕评估的结果不好,那这一次结果就是不好,都会正常记录,目的是不放过记录只服一次药就出现的不良事件。

北青报:昆是如何全程监督的?

张振馨:有病人准备入组时,我们会通知昆泰公司。这时候,昆泰公司就会随机定号,然后按照这个随机号用特快专递把药快递过来。我们这边有专门的医生验收,还要记录药是不是及时送到,有没有过时等内容。

拿到药后,都放在冰箱里,每天都会有人检查。发药也有专门的人,发新药之前要把原来的药拿回来数,数字不能差,有缺失要写清楚。病人拿到的药是随机的,我们全部医生也不知道谁吃的是药,谁吃的是安慰剂。

但如果有人吃了觉得不舒服,怕是吃药引起的不良反应,可以通知昆泰公司,也只有在这种情况下,公司才会告诉你,吃的是药还是安慰剂。

临床医生在每个预订的疗效观察时间点,用量表评估受试者后,昆泰公司有专门的人来检查医生评估质量。

北青报:阿尔茨海默症目前的现状如何?

张振馨:阿尔茨海默症现在已经逐渐呈低龄化了,有些人 50 多岁就能看到淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的变化,只是没有发病,到了 80 岁,发病的人数直线上升,患轻度认知损害的老人,维持 3 至 7 年以后就要变成痴呆。对待痴呆病人要有耐心,说话的时候也要有技巧,要帮助病人坚持吃药。从目前病人发病状况来看,早发的非典型的阿尔茨海默症病人,预后不太好。

北青报:你研究了几十年的阿尔茨海默症,觉得这种病应该注意什么呢?

张振馨:要做到早期诊断、早期治疗。早期是指无症状有 AD 风险的症状前期,或当记忆力减退,但工作能力和生活能力仍然正常的轻度认知损害状态时,就要去医院检查诊断。早期治疗是没有脑结构损伤就开始治疗。如果治疗太晚,脑子已经萎缩,神经细胞死亡是不可能复活的。

早期治疗延缓疾病的发展,使轻度认知损害不再在 3 至 7 年转化为痴呆,延长到 10 年或 20 年。筛查出轻度认知损害必须进行全面的记忆、判断分析、语言和视空能力的检查。如果发现不正常,做脑核磁和同位素检查、痴呆致病基因和风险基因的检查。如果结果也不正常,需要做脑脊液淀粉样蛋白、Tau 蛋白的检查确诊。当然最准确还是脑脊液检查。

(应受访者要求,文中王磊、陈强、李峰为化名)

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