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世界首例基因编辑人体造血干细胞成功移植

一例与 " 柏林病人 "(全世界唯一被治愈的艾滋病患者)相似的案例出现在北京。患者与 " 柏林病人 " 同患血液肿瘤兼艾滋病,治疗方案同是造血干细胞移植;不同的是,前者通过基因编辑的方法获得 CCR5 基因突变的造血干细胞,而后者的突变天然拥有。

9 月 12 日,《新英格兰医学杂志》在线发表了我国学者这项 " 以基因编辑技术之长,补‘柏林病人’之短 " 的探索——北京大学生命科学学院邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授、首都医科大学附属佑安医院吴昊教授等团队合作,利用基因编辑手段在人体造血干细胞中失活 CCR5 基因,并将编辑后的干细胞移植到 HIV(艾滋病病毒)感染合并急性淋巴细胞白血病患者体内产生效果,这在世界上尚属首次。

基因编辑的造血干细胞能够在患者体内存活并从 " 少数外来者 " 繁衍为 " 绝对多数的原住民 ",是治愈艾滋病的关键。

" 这项研究成果是第一步,它证明了基因编辑后的造血干细胞在人体中是安全的,并且能够存活下来,甚至有可能‘逆境繁衍’。" 北京大学生命科学学院教授邓宏魁对科技日报记者说,研究团队后续将继续提高基因编辑效率,调整治疗方案,以达到治愈的目标。

" 经过基因编辑的 T 细胞体现了更强的抗敌能力 "

" 研究之初,我们最担心它们能不能活下来。" 邓宏魁说的它们,指的是进行了基因编辑的干细胞。邓宏魁解释,干细胞进入新环境其实很脆弱,患者进行了清髓,如果基因编辑后的干细胞难以在体内存活,那么患者的生命会有危险。

因此,保险的方法是 " 兼有 ",同时输入编辑的细胞和未经编辑的细胞。

但保险的方法往往不是最有效的方法。陪伴进入的未编辑细胞可能阻碍编辑细胞发挥最大效能,例如产生竞争," 由于干细胞竞争性定植的原因,体内检查到的基因编辑效率会相应下降。" 邓宏魁说。

未编辑细胞还有可能成为 " 猪队友 ",助长病毒攻势。清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦在接受媒体采访时点评道:抗艾滋病用药暂停期间病毒反弹,有可能是因为未经基因的 CD4+T 细胞(干细胞分化而来)为病毒的复制和反弹提供了场所。

这是一个艰难的选择。最终,为了最大程度上保证患者利益、临床安全,团队选择了最保险的方案,确保白血病治疗。

最终的结果令研究团队欣慰,在一同面临劲敌 HIV 时,经过基因编辑的 T 细胞体现了更强的抗敌能力,在 T 细胞总数量占比上从 2.96% 增加到 4.39%,相当于提高了 1.5 倍。

使用 8 种 " 剪刀 ", 提效率、防脱靶

CRISPR 基因编辑技术的编辑效率和脱靶效应,一直羁绊它迈向临床。为了使其满足临床要求,邓宏魁和团队打出一套 " 组合拳 "。

" 造血干细胞多处于‘静息态’,本身是很难处理的,对于其他干细胞适用的基因编辑手段,对它可能不管用。" 邓宏魁说," 例如基因枪‘打靶’的方法,即便将编辑的‘剪刀’放进去了,可整个细胞不活跃,也不会带动‘剪刀’编辑。"

在先期建立经试验动物验证的技术体系基础上,邓宏魁团队摸索多种条件,建立能进行基因编辑的造血干细胞的预处理培养方法,不仅让它 " 动起来 ",还不破坏它的干性、稳态、生存能力等。

团队尝试了 8 种导入 " 剪刀 " 的转染方法,采用缩短编辑时间、引入配对的向导 RNA 策略等,探索提高编辑效率、降低脱靶效率的方法。

在真正的患者体内,这些技术方案经受住了考验。邓宏魁表示,研究结果给出了答案:基因编辑在持续性、脱靶性、有效性方面可以接受临床检验。

外媒评价道:" 这一研究暗示基因编辑技术似乎有能力进行安全、有效、精确的 DNA 改变。"

未来一次治疗有望获得持久性疗效

" 在停药 4 周后,患者体内的 HIV 量出现了反弹。" 邓宏魁说,尽管基因编辑效率是 17.8%,但由于与未编辑细胞同时输注,体内的编辑细胞占比徘徊在 5% — 8%。

与 " 柏林病人 " 使用的天然 CCR5 突变 100% 的干细胞相比,5% — 8% 显得有些势单力薄,无论是输入策略还是基因编辑效率,都是未来需要调整和努力的方向。

" 未来可以考虑单纯移植经过编辑的干细胞,从而提高编辑后的干细胞的植入。" 邓宏魁说,此次研究验证了安全性、可行性,但仍需大幅提高基因编辑的效率,以提高有效性。

邓宏魁对编辑效率提高的工作表示乐观:近几年基因编辑技术不断发展,相信很快就会有安全且更高效率的基因编辑技术体系被开发出来。现有方法的优化也会多方面提高效率。未来,当基因编辑后的造血干细胞能够产生足够多的带有突变的 T 细胞抵御 HIV 时,通过一次治疗便可获得持久性疗效。

值得一提的是,虽然和基因编辑婴儿事件基于相同的治疗原理,即基于 CCR5 这一靶点,用来预防 HIV 同 T 细胞结合,进而阻止 HIV 对人体免疫系统的破坏,但此次研究是治疗性临床试验,同时该研究在成人身上的体细胞中进行,避免了胚胎基因编辑的伦理争议。(科技日报北京 9 月 15 日电 张佳星)

来源:科技日报

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