文 | 氨基观察
一场关乎下一代肿瘤治疗格局的竞争，正在继续升温。
最新的入局者，是科伦博泰与 Crescent。12 月 4 日，双方达成一项独特的互换授权合作，互相引进对方的核心管线资产，共同跻身 PD-1/VEGF+ADC 研发阵营。
科伦博泰与 Crescent 的联手，可以说是中小玩家对巨头游戏的快速跟进。BioNTech/BMS、三生制药 / 辉瑞等核心玩家，正在这一赛道上展开布局与角逐，从它们的临床开发策略中不难发现，PD-1 ( L1 ) /VEGF 双抗与 ADC 的联用，正从 " 探索 " 升级为 " 标配 "。
而就在几个月前，全球药企还在围猎 PD- ( L ) 1/VEGF 双抗，推动这类资产价格不断走高。随着 PD- ( L ) 1/VEGF 双抗加速迭代单抗趋势得到确认，MNC 买来资产之后纷纷发力，如今的 " 战场 " 已转向下一代 IO+ADC 的较量。
单药时代拼速度，联合时代既拼速度，更拼协同。一切都还刚刚开始。
科伦博泰、Crescent 各取所需
科伦博泰与 Crescent 的合作，堪称一场 " 各取所需 " 的精准布局。从交易核心内容来看，双方围绕两款关键候选药物展开权益互换，既填补了各自管线的短板，又为后续联合疗法的开发埋下伏笔。
根据合作条款，科伦博泰将其靶向整合素 β 6（ITGB6）的 ADC SKB105 海外权益（美国、欧洲及大中华地区以外市场）授权给 Crescent，而 Crescent 则将其 PD-1/VEGF 双抗 CR-001 的大中华区权益独家授予科伦博泰。
科伦博泰将获得 8000 万美元首付款，最高 12.5 亿美元的里程碑付款及销售分成；相应地，科伦博泰需向 Crescent 支付 2000 万美元首付款，最高 3000 万美元里程碑付款及销售分成。
另外，若 Crescent 发生控制权变更或签订分许可协议，科伦博泰还能收取额外款项，双方均有权独立开发 CR-001 与各自 ADC 管线的联用方案。
Crescent 走的是 fast follow 路线，核心项目 CR-001 与 AK112 具有 " 相同的设计 "，但在 PD-1 ( L1 ) /VEGF 与 ADC 联用加速的当下，只有一个 PD-1 ( L1 ) /VEGF 双抗远远不够。
引入 SKB105 后，Crescent 不仅获得了一款差异化 ADC 资产，SKB105 采用专有 Kthiol 不可逆偶联技术，结合拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，在临床前研究中展现出良好的疗效、安全性及药代动力学特征，且 ITGB6 在多种实体瘤中高表达而在正常组织中低表达，能降低系统毒性与脱靶风险；拿到 ADC 后，也为其后续联用疗法铺路。按照 Crescent 的规划，SKB105 与 CR-001 将先分别开展单药 I/II 期临床试验，2027 年上半年再推进联合用药研究。
对科伦博泰来说，此次 " 反向 " 引进 CR-001 的意义同样重大。
此前，科伦博泰已凭借多款 ADC 资产与默沙东等 MNC 建立合作，但其肿瘤管线中缺乏 PD-1/VEGF 双抗这一关键免疫疗法资产。CR-001 的加入，不仅填补了这一空白，更能与其现有 ADC 管线形成协同，进一步挖掘 ADC 资产的临床价值，卡位下一代 IO+ADC 的浪潮。
PD-1/VEGF+ADC 成标配
科伦博泰、Crescent 入局之前，PD-1/VEGF+ADC 已经成为了 PD-1/VEGF 双抗赛道核心玩家的核心策略。
最早提出这个策略的是 BioNTech，其 "Establish、Expand、Elevate" 三步走开发策略，其中 "Elevate" 正瞄准下一代联合疗法，推进 BNT327 与 HER2、B7-H3、Trop2 等靶点 ADC 的联用。
如今，BNT327 联合 HER2 ADC（BNT323/DB-1303）、B7-H3 ADC（BNT324/DB-1311）、Trop2 ADC（BNT325/DB-1305）以及新型免疫靶点药物（如 PVRIG 抑制剂 BNT3213）的 1/2 期临床试验，覆盖乳腺癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤等多个适应症，都已经开始患者入组工作。
康方生物作为 PD-1/VEGF 双抗领域的先行者，也已布局了 ADC 联用临床。今年 8 月份，AK112 启动了首个联合 ADC 临床，联合宜联生物 B7H3 ADC 药物 YL201，针对实体瘤患者展开 I/II 期试验。而更早前，宜联生物的 HER3 ADC 药物已经启动了和 BioNtech 的 PD-L1/VEGF 双抗联合疗法临床。
辉瑞则在与三生制药交易后，迅速发力，也放出了三步走的口号 "Displace，Establish，Expand"。其中 "Establish" 正是计划在不同治疗线来探索 PF-08634404 与 ADC 的联用，进而建立新一代 " 去化疗化 " 方案。
11 月 12 日，其已经在 clinical trials 网站上，登记了一项 4404 联合整合素 β 6 ADC 药物 Sigvotatug Vedotin 的一项 1/2 期临床试验 NCT07227298，预计 2025 年 11 月启动。这是 4404 首次启动的联合 ADC 临床。
辉瑞曾公开表示不会 follow AK112 的肺癌临床开发，将会以联合 ADC 等差异化方式打造竞争力。并且，由于入局最晚，辉瑞的开发策略首要强调了 " 速度（Speed）"，依托强大的全球开发能力追赶进度。
耐人寻味的是，年初辉瑞曾与康方生物的合作伙伴 Summit 达成联合用药协议，探索 AK112 与其 ADC 药物的协同潜力。然而短短数月后，辉瑞却以两倍于康方交易的首付款重金押注三生制药。
不难看出，PD-1/VEGF+ADC 已从一个概念，快速转变为核心玩家的必争之地，成为行业公认的研发标配。
争夺下一代制高点
辉瑞、BMS 等 MNC 与科伦博泰、Crescent 等 biotech 的加速入局，本质上是全球药企对下一代 IO 联合疗法制高点的争夺。正如 BioNTech 所言，希望借助联合疗法来超越 " 增量效应 "。
于是我们看到，大药企有钱有资源有经验，可以一口气开数个甚至十数个大三期，而且还是多适应症、多治疗线、多联合方案，同步探索。尤其是随着 PD-1+ADC 的疗效被反复验证后，PD-1/VEGF 双抗的联用正迅速铺开。
BioNTech 一口气推进 BNT327 与 3 款 ADC 的联用临床，覆盖多个适应症；辉瑞下一步计划是在 2026 年底前启动 10 个新适应症及 10 项以上新型联用方案研究。这种 " 饱和式 " 布局，不仅是为了抢占市场先机，更是为了在技术快速迭代的浪潮中，避免因单一适应症或联用方案失败而错失全局。
这也意味着，下一代肿瘤竞赛被拉到了一个全新高度。
除了前文提到的这些，目前肿瘤领域还有一个趋势那就是，下一代 IO+ 下一代 ADC 的联用。康方生物则将之定义为 "IO+ADC"2.0。
7 月份，在首款双抗 ADC 完成首例给药后，康方生物将肿瘤的治疗分为了 IO+ 化疗、IO+ADC、IO 2.0+ADC 和 "IO+ADC"2.0 四个阶段。所谓 "IO+ADC"2.0，是将 PD-1 抗体迭代为 PD-1 相关双抗，将单抗 ADC 迭代成为双抗 ADC 或双毒素 ADC。
这一策略，相比 IO 2.0+ADC 更进一步。然而，由于更为早期，后续联用成效更是有待时间验证。
而从康方生物牵手宜联生物，科伦博泰与 Crescent 合作，也不难看出，下一代联用疗法的竞争，不仅是单一资产的比拼，更是管线完整性与协同开发能力的综合较量。肿瘤领域的技术迭代本就迅猛，竞争思路与格局也在持续升级。这自然也对所有参与者，提出了更高的要求。
当然，尽管 PD-1/VEGF 双抗 +ADC 势头正猛，但要得到验证所面临的现实挑战不容忽视。一方面，临床进度处于 I、II 期阶段，距离 III 期还有很长的时间；另一方面，联用疗法的安全性与协同效应也需持续验证，外部 ADC / 双抗的疗效能否达到预期，与自有资产的匹配度如何？这些问题，都需要通过更多临床数据来解答。
唯一确定的是，这将是一场越来越精彩、激烈的全球竞赛。
