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动脉网 2022-11-06

冲击生命科学工具百亿市场,微重力实验室会成为下一个风口吗?

微重力在药物开发和细胞疗法方面具有巨大潜力。

——前默克 CEO Stefan Oschmann

近日,航天员顺利进入梦天实验舱开展工作进入热搜。航天器的频频升空,不仅是国力的体现,更推动了航天科技的发展。同时期,源自太空的微重力实验室作为一种生命科学工具出现在人们视野中。

微重力实验能够解决生物制药研发过程中蛋白质晶体不纯、细胞 3D 结构培养等问题,有专家认为,微重力或许是解决不治之症的良方。在微重力下,表面张力的影响大为增加,电磁场影响也会增强,分子间作用力所起的作用更加显著。

目前,科学家正在采用多学科的方法,在有机体的分子、细胞、器官系统和整体等各种结构层次上继续探索微重力的效用。

那么,药物开发的微重力实验环境从何而来?微重力实验室的打造是否具有潜在的市场空间?本文将从微重力实验室发展历程展开,盘点全球微重力实验室发展状况,分析国内微重力实验室发展前景。

微重力实验室:

服务太空,反哺地球

微重力是指在重力的作用下,系统的表现重量远小于其实际重量的环境。在太空中,特殊环境条件有微重力、强辐射、高真空等,其中最为显著的就是微重力。

在地球上进行实验测试时,某些参数可以当作独立的变量,如温度、基质浓度等。这些变量可以改进,其对因变量的影响也可以测量。然而,重力是个恒量:在绝大多数地表上,重力值为 9.81m/s 。在药物开发过程中,受重力影响下,存在晶体纯度不够、蛋白质结构排列不均匀、细胞只能以 2D 结构培养等问题。

在太空中,重力加速度约为 1 × 10-6m/s ,也就是微重力。通常来说,微重力引起的可观测反应可分为直接或间接影响。微重力产生的直接影响有可感觉到的加速信号可测量到的重力变化变形(张力、变曲和扭曲)器官及细胞器的位移,例如在空间站的宇航员由于下肢骨卸荷,会引起每月 1.7% 的骨质脱钙。

另一方面,间接影响是指在产生直接影响之前,微重力所引起的变化。例如在试管液体媒介里,细菌生长的细胞外环境会发生变化,这会导致对抗生素的敏感度降低或毒性的增加。这两方面的影响都可以并已经运用于药物开发的新平台。

目前,微重力主要被运用在以下三个药物开发方面。

一是用于预测疾病模型的细胞培养。我们知道,在微重力环境下,细胞将被影响而改变其生长模式。在地球上培养用于观测的细胞,通常以 2D 结构展开,而在微重力环境下,细胞能够以 3D 结构展开,这种 3D 结构与细胞在人体中存在的结构一致。

拿癌细胞进行说明,癌细胞在地球上难以攻克的一大原因就在于癌细胞扩散和增长的临界点无法确定。生物医学研究上,癌细胞感知彼此的唯一方式是通过机械力,这些力是在有重力的环境中进化而来。如果将癌细胞置于微重力环境中,研究人员不仅能以 3D 结构进行观察,重力的缺乏也有希望阻碍癌细胞分裂和扩散。

此外,微重力条件下造血和神经干细胞的研究,有助于了解干细胞是如何增殖和定向分化的,这可能会让治愈白血病和老年痴呆等疾病不再是难题。

二是用于人类器官疾病建模和观察。开发微型、简化版人类器官模型,可以确定一些用于治疗的全新药物。在微重力环境中,科学家有希望能够将特定的成体干细胞培育到更成熟的水平——三维结构的类器官。

微重力还会导致免疫功能障碍、骨质流失、心血管失调和骨骼肌丧失等疾病。对这些微重力下的疾病研究能够加快慢性疾病的有关研究进程,有助于分析和测试加速衰老或疾病模型中的治疗方法。

三是直接的药物研究,分析蛋白质和大分子等。通过将药物搬到太空进行实验,可能会取得新突破。许多分子在微重力下能形成更大、组织更好的晶体,这有助于科学家研究对健康和疾病重要的分子的功能,例如天然蛋白质和激素或药物。

此外,微重力还可以被运用在推进流体学和生物技术方面。微重力对流体动力学有重大影响,有助于研究涉及流体的生物医学设备相关的复杂因素——特别是在纳米级。因此,微重力有助于改善药物输送系统医疗保健诊断工具

其实,微重力并不是一个新鲜事物。早在上世纪起,各大国就开始为了探索宇宙而对微重力效应进行研究。NASA 最早开展太空制造技术研究,也是目前取得研究成果最多的机构。我国是第二个完成微重力环境下制造相关技术试验验证的国家,欧洲航空局和俄罗斯联邦航空局也在此方面投入大量人力财力,开展了许多相关研究项目。

近年来,越来越多的科研学者认识到微重力对科研突破的重要意义。在国家专利信息系统中进行检索,标题或摘要中包含 " 微重力 " 的专利数量从 2000 年的 21 项飙升至 2022 年的 1116 项(数据截至 2022 年 11 月 1 日)。

当航空航天技术发展到一定地步时,人们就开始思索,这种为太空服务的技术是否能够反馈给地面的人类,满足人类的需求。换句话说,在微重力环境下做研究,不止为了服务于太空,更重要的是反哺地球。

上世纪 90 年代 NASA 制定了空间基础生物学计划(FSB 计划)以利用创新的生物科技,支持率先将新的发现应用于地球上的发展和探索。该计划将细胞和分子生物学、微生物学、有机和比较生物学、发育生物学作为研究微重力影响的重要学科要素。

我国的相关研究主要集中在空间蛋白质晶体生长技术和结构生物学、空间细胞和组织培养技术、空间生物学效应等方面。

这一领域的实验数量较多,也有从基础研究就做到规模化的商业应用。国际生物制药巨头默沙东、礼来、安进、阿斯利康等均利用太空平台进行商业研发,一批初创生物高技术企业也加入进来,在生物芯片(类器官)、人造器官(如人造角膜、人造血)、蛋白研究(抗体、酶、结晶等)、免疫细胞、癌症治疗、疾病模型等领域形成了活跃产业。

生物回转器是发展较为

成熟的微重力模拟装置

当然,这些研究首先需要的就是微重力环境。进入太空之前,人们需要对太空环境进行研究,地面微重力模拟就成为必要方式。

一般来说,微重力效应会在几个场景中诞生。一是落塔,世界各国都有建造产生微重力效应的落塔,我国北京海淀区也有一座高 40 米的落塔;二是抛物线飞行,能够产生 20 秒的微重力效应。这两种方式微重力效应持续时间短,难以展开生物学微重力试验。

因此,还有两种正在发展的不完整的微重力地面模拟方法,一是磁悬浮,二是生物回转器。

相对而言,生物回转器是发展较为成熟的微重力模拟装置

借助生物回转器的转动,作用于物体上的重力方向不断改变,使生物体来不及感受重力的作用,其结果就像没有受到重力影响一样,产生类似于微重力环境下的现象。

按照转速分类,目前生物回转器多为单轴,仅 NASA 和澳洲创业公司 Firefly Biotech 宣布开发出双轴生物回转器。目前,利用生物回转器模拟微重力进行地面细胞培养实验已经大范围展开。

但是,地面模拟微重力与天然微重力并不完全相同,严格意义上说,回转器并不能 " 模拟 " 微重力,但可能模拟微重力的部分效应,例如使细胞对重力矢量方向紊乱。空间问题是复杂多变的,实验结果也受到更多因素的影响。

生物载荷装置:

更完美的微重力实验环境

近十年的研究表明,微重力的影响十分广泛。重力不仅能在整体水平上、而且必定能在细胞水平上影响生命过程。空间飞行对人类淋巴细胞、肺的胚细胞系以及其他类型的细胞生理的广泛影响已被证实,其影响包括繁殖的改变、基因表达的改变、细胞信号传导的改变、形态改变、能量代谢改变等。

在自然的空间微重力条件下,由于重力引起的沉降和对流趋于消失,细胞的真正三维生长、正常分化和高密度培养得到了良好的环境条件,不仅有利于提高介质的利用率和单位容积的产量,也有利于获得更加均匀、纯净的培养产物。这些条件,都是地面模拟微重力效应不能完美达到的。

而且,自然的微重力环境中,辐射也是其中一项变量。在太空辐射的影响下,细胞的 DNA 会改变而具备新的特性和能力。因而,对于借助微生物以及动植物细胞、组织或个体来制备药物,利用太空辐射诱发特定基因的损伤或突变,可能会获得更健壮的生物生产体系,进而提高药物产量,甚至得到地面难以制备的候选药物。

不同微重力产生方式

基于这些条件,蛋白质结晶、细胞培养、生物分离成为了国际上看好的三大空间生物技术,同时也是空间生命科学研究和空间生物加工的重要组成部分。要实现这些空间生物技术,需要到真正自然的、适合的微重力环境中去

那么,要如何到真正自然的、适合的微重力环境中去?

生物载荷成为解题的关键。拿软件举例,音乐软件搭载并播放音乐,视频软件搭载并播放视频,生物载荷则用来搭载生物科学研究。

生物载荷装置的功能是服务于生物样本、生物体。生物样本或生物体都是有活性的,生物载荷装置的作用就是保证生物样本或生物体在空间微重力环境下仍可以正常存活,提供给它们所需要的环境,比如适宜的温度、压力以及相应的营养物质供给与废物处理等。

到了实验环节,有的生物载荷装置能够调节实验条件、搭载信息监测与记录功能,保障实验的顺利进行和数据收集。

生物载荷是目前商业航天最具备发展前景和可操作性的应用领域。根据麦肯锡全球研究所调查,国际空间站上目前完成的超 3000 项试验业务中,生物医药领域占比高达 60% 以上。

常见的生物载荷装置有空间科学实验室、生物卫星、生物火箭(亚轨道太空飞行)等。

空间科学实验室是一种随火箭发射送入空间站进行实验的载体,一般搭载内置飞行算法、温度控制、照明和显微镜等设备,满足不同实验的需要。这种空间科学实验室一般由提供商提供辅助实验设计、有效载荷组装以及全套成功发射的设备和能力,交付空间站由宇航员进行操作实验或自动化实验。

各空间站也具备自己的空间科学实验室(柜),由航空中心自行研发,供给直接交付空间站的实验对象。目前," 天宫 " 空间站已配备 8 个空间科学实验柜。

空间科学实验室有搭载于空间站的,也有搭载于生物卫星和火箭等不同的航天器设备上的,其类型和设计较为丰富。

生物卫星是一种用于生物学实验与研究的人造地球卫星,是进行空间生命科学研究的科学卫星。生物卫星一般包括服务舱和返回舱,服务舱内装有卫星的姿态控制系统、电源系统和其他保证卫星正常工作的设备。返回舱相当于无人空间生物实验室,装有实验生物样本、记录仪器,在轨实验后携样品返回地面。

生物火箭(亚轨道太空飞行)将实验生物送入高空,研究超重、失重、高空弹射、宇宙辐射等因素对生物机体主要生理功能的影响。

在药物开发中,生物回转器、空间科学实验室和生物卫星是主要利用的微重力实验装置,其中,空间科学实验室和生物卫星因其能够实现在轨飞行——从而达到真正的微重力环境,具有生物回转器不可比拟的优势。

多与各国航天局合作,

国外创新企业居多

在微重力实验室的打造中,大部分项目首先由航天局牵头或合作,高校科研机构提供技术支持。随着 NASA 低地球轨道经济计划的推出,国外创新企业如雨后春笋般相继成立,致力于提供一种或多种形式的微重力实验室。而在国内,该项目还处于孵化阶段,尚未形成规模化效应。

注:本表格筛选标准为完成一次生物医药领域微重力实验或已有公布的生物医药领域微重力实验室设备

现有实验室以生物载荷为主,

地面模拟技术不断进步

部分微重力实验室的开发来自于商业航天公司的子项目,大部分的公司都与航天局合作共同开发生物载荷类微重力实验室。

而在微重力地面模拟方面,也有部分公司继续进行探索。加拿大 SimulTek 就号称可以模拟高真空、紫外线辐射等太空环境,更加接近空间站实验环境;澳大利亚 Firefly Biotech 也宣布开发出双轴生物回转器,以更高转速模拟微重力实验环境。

Firefly Biotech、Space Tango、SpacePharma 已在动脉网之前的 space medicine 系列文章中做过详细介绍,我们这里首先要补充介绍的是创立于 2019 年的德国公司 YURI。

YURI 提供全部 7 种类型的微重力实验室,供给药物开发、生物技术、农业和材料科学等领域进行科学研究。其代表性的 ScienceTaxi 空间科学实验室,包含多达 44 个实验单元,适用于轨道、亚轨道和抛物线平台,实现实时监控和数据记录。

YURI 开发的 Clinostat 生物回转器,能够支持 45 个样本同时进行。通过计算实验最佳转速,提供多重重力选择(包括微重力、火星重力和月球重力)。

最特别的是,YURI 针对不同实验内容,开发出不同的配套实验硬件。通过 YURI 进行实验,研究人员可以在线定制实验参数,选择适合于实验的细胞、晶体、植物、果蝇或鱼类实验硬件,如果没有适用的已有硬件,YURI 还可根据实验定制硬件。实验结束后,YURI 会将数据分析和样本一同返还给研究人员进行研究。

第二个要重点介绍的是目前涉及该领域业务唯一一家上市公司 Redwire Space。Redwire 由私募股权公司 AE industrial Partners 成立,之后一直进行稳步收购。Redwire 首先收购了卫星部件业务 Adcole Space 和航空航天公司 Deep Space Systems,然后收购了 3D 打印专家 Made In Space。

之后,该集团还收购了卫星技术公司 Roccor,工程服务 LoadPath,模块化航天器制造商 Oakman Aerospace 和卫星机制公司 Deployable Space Systems。根据 Redwire 的说法,合并后的管理团队总共带来了 50 多年的太空经验,执行了 150 多项任务。通过并购,Redwire 成功栖身头部商业航空企业,积极开展各项任务,空间科学实验室便是其中一个项目。

Varda Space Industries 是由 SpaceX 联合 Peter Thiel 的创始人基金共同创立的公司,其任务是建立一个 " 太空工厂 "。依托于 SpaceX 的航天经验,Varda Space 已经获得超 5000 万美元的融资,而支持微重力实验研究的生物卫星是其 " 太空工厂 " 局的中重点之一。

国内一家名叫火箭派的公司也致力于生物载荷装置和相关航天器开发。

2021 年底,火箭派公司发射我国首个商业航天生物载荷装置—— " 火种一号 "。" 火种一号 " 旨在为近地生命科学探索、航天生物医药研究、生物技术实验等提供微重力服务和商业化解决方案,可被应用于微重力细胞形态学观察、PCR、在轨检测等领域。

" 火种一号 " 是火箭派打造空间科学实验室的第一步,2022 年,火箭派计划完成六次以上的空间实验发射任务,包括其计划中的 " 火种二号 " ——支持细胞生态学相关研究。

在空间科学实验室之外,火箭派继续开发生物卫星系列产品。" 火炬一号 " 卫星支持长期在轨飞行,为微重力生命科学研发提供微重力、常温常压的研发试验环境,可以应用微重力细胞形态学研发、微重力分子生物学研发等。

基于火箭派 " 星箭一体化 " 的理念," 达尔文二号 " 作为其发射火箭平台也在开发计划中。" 达尔文二号 " 能够承担生物载荷的发射任务(包括空间科学实验室和生物卫星),其 LEO 最大运载能力达到 500kg,计划将于 2023 年首飞。

火箭派作为国内领衔搭建生物微重力研究平台的企业,围绕 " 需求定义载荷,载荷定义火箭 " 的市场化战略,将空间生物试验作为其商业化的抓手,构建系统性航天发射和在轨服务能力。通过运载火箭可回收、卫星可返回、载荷装置可重复试用等方式提升发射效率。

微重力实验室市场空白较大

2022 年 11 月," 天宫 " 实验舱 " 梦天 " 已成功完成转位,我国空间站 "T" 字基本结构已安装完成。在 " 天宫 " 中,有一个面向于空间生命科学研究的实验舱—— " 问天 ",此前的统计中,生物医药领域实验也占到空间实验的六成。随着空间站的逐步建成,相信在不远的未来,微重力实验会成为一种无法忽视的实验方式

尽管微重力实验的市场前景逐渐明朗,但我国致力于打造微重力实验室的企业较少,目前的国内市场空白较大。

自 2015 年以来,我国商业航天产业正在经历高速发展。据艾媒咨询数据,我国商业航天市场 2017 年至 2021 年增长率保持在 20% 以上,预计 2024 年商业航天市场规模将达 23382 亿元。

截至 2020 年底,已注册商业航天相关企业 161 家,其中卫星制造相关企业 48 家、卫星发射服务相关企业 81 家、卫星应用相关企业 32 家,全年行业融资金额达到 103.69 亿元。

在海外市场中,无论是地面模拟微重力装置还是生物载荷,产品种类较多,与各国航天局紧密联系,已经开始形成竞争格局。但是国内,致力于微重力实验室的方案和产品较少,市场空白较大。

究其原因,一是航天从业人员对可能应用的生命科学领域不够了解,而生命科学行业内对微重力相关实验也缺乏完整的认知,两端人员缺少深度了解和有效的连接方式。过去,由于 " 沃尔夫 " 条款的封锁,我国空间科学领域发展受到阻拦,微重力相关研究也几乎停滞,间接导致市场认知不够。

二是部分创业者认为行业阻力较大。我国第一批商业航空公司蓝箭航天,作为国内第一家取得全部准入资质的民营运载火箭企业,在成立第三年才获得保密资质可以申请火箭发射许可。

2021 年,《第十四个五年规划和 2035 年远景目标纲要》指出,要打造全球覆盖、高效运行的通信、遥感空间基础设施,建设商业航天发射场,切实解决商业航天火箭发射场地的重要问题。

同年发布的航天白皮书也指出," 未来五年,中国将利用天宫空间站、" 嫦娥 " 系列探测器、" 天问一号 " 探测器等空间实验平台,开展空间环境下的生物、生命、医学、材料等方面的实验和研究。

随着 " 天宫 " 空间站的落成,国内也有企业慢慢入局,市场认知也会不断加深,微重力实验室或许会成为下一个生命科学工具的风口。

* 封面图片来源:unsplash

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