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钛媒体 07-05

对垒 DS8201,国内 ADC 玩家的制胜之道

图片来源 @视觉中国

文 | 氨基观察,作者 | 方涛之

《孙子兵法》云:知可以战与不可以战者,胜。意思是,懂得什么条件下可以战,什么条件下不可以战,是取胜的因素。

这句话放在今天,放在创新药领域,尤为适用。

ADC 药物浪潮袭来,前景无限美好。谁能抓住 ADC 药物发展机遇,大概率能借此跃迁为下一个 BioPharma。

鉴于此,ADC 早已成为兵家必争之地。国内以荣昌生物、科伦药业为首的药企,无不摩拳擦掌,探索一条属于自己的突围之道,即便是在强手如云的 HER2 ADC 领域。

如何与 " 大杀器 "DS-8201 对垒,杀出重围?是每一位 HER2 ADC 玩家面临的问题。

开发合适的适应症、更适用于国内的定价体系,或者具备更好的安全性等……在群雄逐鹿的赛道上,国内药企纷纷展现 " 硬实力 " 试图给市场以答案。

一场速度与激情的大战正拉开序幕,HER2 ADC 之战,究竟鹿死谁手?

01 大适应症:正面迎击与错位争先

DS-8201 在乳腺癌领域强悍的效果几乎业内周知,已无需多加赘述。但国内企业依旧力争占有一席之地。

不仅可以在大场景证明自己的价值,更可以在临床未满足市场给患者带去新希望。毕竟,不同瘤种及不同线数患者之间存在较大的 " 异质性 "。

就拿乳腺癌来说,患者分类其实非常复杂,若根据时间和空间、表型和基因、肿瘤微环境差异等多个维度细分,类型会极其多样。

按照精准医疗的治疗思路,尽可能选择更细分的子集,为患者提供个性化的诊疗,是最好不过的。

实际上,不同药企的研发策略也并不完全相同。

目前看,DS-8201 针对乳腺癌囤集重兵,从末线到一线疗法逐步升维,但实际上,仍有相当一部分类型的乳腺癌患者,未被 DS-8201 覆盖。

比如,肝转移是乳腺癌最常见的远处转移之一,约占所有转移患者 30%,这个细分适应症也存在巨大的临床需求。

荣昌生物便看到了这一空白领域及早布局,其自主研发的维迪西妥单抗(商品名爱地希,研究代号 RC48)针对该适应症的研究已进入 III 期临床阶段,是国内该适应症布局最为领先的 ADC 新药,已于去年获得了中国药监局授予的突破性疗法认定。

值得一提的是,荣昌生物 RC48 没有以传统 HER2 阳性(现在定义为 HER2 高表达)乳腺癌作为临床研究的重点,而是较早在 HER2 低表达乳腺癌布局,实现差异化。适用于 HER2 低表达乳腺癌已在中国进入 III 期注册性临床试验,而早期的研究结果显示其在 HER2 低表达乳腺癌的 ORR 与 DS8201 相类似。

鉴于乳腺癌总体市场巨大,RC48 依然具备相当可观的机会,尤其是在 HER2 低表达乳腺癌这一个比 HER2 高表达更大的市场,目前全球只有 DS8201 和 RC48 这两个 ADC 药物处于 III 期临床试验,两者都值得期待。

02 乳腺癌之外:颠覆者正在崛起

除了大家熟知的乳腺癌,实际上 HER2 ADC 在其它肿瘤领域,也大有可为。

存在 HER2 扩增或产物异常表达的肿瘤类型,除了乳腺癌,还包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等,这些癌症患者也均有可能在 HER2 靶向性疗法中受益。

虽然 DS8201 整体布局较多,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等,但并非在所有适应症其都遥遥领先。基于此,HER2 ADC 玩家在乳腺癌之外,找到属于自己的优势领地,也不失为取胜之道。

荣昌生物在尿路上皮癌的布局,便是一个不错的启示。

尿路上皮癌发生转移或不能手术切除时,首选的治疗方法是含铂类药物的化疗方案,称为一线治疗。当患者一线标准治疗失败后,长期处于无药可治的境地,从而严重影响患者生存期。

因此,在尿路上皮癌治疗领域,存在严重未被满足的临床需求。

荣昌生物 RC48 率先布局尿路上皮癌适应症。目前,针对 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC),RC48 单药疗法已经在国内获批上市。目前,该药已显示出具有颠覆尿路上皮癌临床治疗格局的潜力。

在已经完成的一项 RC48 用于治疗 HER2 过表达转移性或不可切除 UC 的 II 期 RC48-C005 研究中,RC48 显示出持续强效的抗肿瘤作用,整体 ORR 为 51.2%,PFS 为 6.9 个月,中位 OS 为 13.9 个月,是目前所有对尿路上皮癌治疗数据最好的 ADC 药物。

RC48 更加惊人的疗效来自与 PD-1 抗体联合治疗,根据最近 ASCO 年会上公布的数据,RC48 与君实 PD-1 抗体联合治疗在尿路上皮癌的 ORR 达到 83.3%,在 HER2 高表达人群 ORR 达到 100%。

相比之下,DS-8201 在尿路上皮癌的疗效表现平平,根据今年 ASCO GU 上发表的结果,DS-8201 联合 PD-1 抗体 O 药在尿路上皮癌的 ORR 只有 37.6%,与 RC48 差距甚远。

基于优异的临床表现,RC48 用于治疗 HER2 过表达局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症先后获得美国 FDA 和中国 NMPA 授予的突破性疗法认定。

也正是得益于此,美国西雅图基因公司引进 RC48 海外权益,总价款 26 亿美元,其中包括 2 亿美元首付款,以及百分之十几的销售提成。不管是总价还是首付款,都非常可观。

目前中美两国的临床指南,均将化疗作为尿路上皮癌的一线治疗。鉴于 RC48 在尿路上皮癌治疗中的一系列优异结果,加上 RC48 联合 PD-1 单抗明显的协同优势,有很大的希望改变全球尿路上皮癌的治疗格局,成为尿路上皮癌治疗的一线标准。

如同乳腺癌之于 DS8201,如果 RC48 可以保持当前的趋势,将在整个尿路上皮癌赛道中占据绝对优势,考虑到尿路上皮癌在欧美具有巨大市场,RC48 有望以此为突破口,实现国际化。

03 提高安全性,覆盖更多适应症

对于所有创新药来说,疗效是基石,但其它竞争要素也不可或缺,例如不可或缺的安全性。

要知道,DS-8201 的乳腺癌临床数据虽一再技惊四座,但它也有着自己的 " 阿喀琉斯之踵 " ——间质性肺炎。

在对八项 DS-8201 试验的汇总分析中,间质性肺炎的发生率达到 9.9%,其中有 0.2% 患者发生了 5 级事件,也就是死亡。

尽管在大多数情况下,间质性肺炎是可以治疗的,但由于间质性肺炎的症状是非特异性的,所以它的发生很容易被忽视,进而导致治疗延误。

这就对医护人员提出了很高的要求,需要医护人员拥有丰富的临床经验,及时判断出间质性肺炎的发生并做出干预。

在一些医疗条件不够发达的地区,这仍然是一个不小的挑战。

此外,在间质性肺炎的威胁下,DS-8201 与 PD-1 的联用可能会出现更大的安全性问题,造成间质性肺炎比例增加,联合治疗受挫。

关于这一点,已经在 DS-8201 与 O 药联用治疗尿路上皮癌的Ⅰ期临床试验中有所体现。临床结果显示,二者联用 3 级以上不良事件发生率达到了 73.5%,间质性肺炎的发生率更高,达到了 23.5%。

更重要的是,间质性肺炎的发生可能会限制 DS-8201 冲击乳腺癌一线疗法的潜力。

在不少业内人士看来,由于间质性肺炎这一严重不良反应的存在,DS-8201 想要冲击一线疗法为时尚早,需要在药物的毒性管理上做得更好。

不过,DS-8201 的 " 漏洞 ",自然有可能成为国内 ADC 玩家的机会。谁能用更好的产品、更安全的数据,来换取更深的护城河,无疑值得关注。

04 定价差异化,锁定不同支付能力群体

对于创新药来说,顺利完成临床试验、获批上市只是成功第一步,后续还要看商业化的比拼。在国内,商业化的一个关键点在于定价策略。

不难预测,未来 DS-8201 进入国内后,定价不会太低。毕竟,进口创新药并不会走亲民路线,这是由其全球定价体系决定的。

目前,DS-8201 已经在美国获批上市,其在美国的售价为 2478.94 美元 /100mg,按照 5.4 mg/kg 每次,体重 60kg 的患者一次用药所需花费约 8028 美元,折合人民币约 53940 元。

即便 DS-8201 在国内定价会比美国便宜,但大概率也不会过于便宜。这一点,可以参考 K 药、O 药在国内的定价。O 药甚至为了维护其全球定价体系,放弃继续降价进医保的机会。

参考 PD-1 国内竞争格局,HER2 ADC 最可能出现的局面,是 DS8201 主要针对小部分支付能力较高的患者,而国产 ADC 则通过相对较低的定价进入医保,覆盖大部分的患者群体。

这一点,在当前也已经有所体现。RC48 在获批上市时售价为 13500/60mg,但为了进医保价格降至 3800 元 / 支。根据 RC48 的用量计算,降价后每年的费用为 13.7 万元。如果可以进行医保报销,按照 70% 的比例报销的话,每年的自付费是 4.1 万元,大大降低了患者负担。

与进口药动辄几十万的治疗年费相比,优惠的价格无疑成为国产 ADC 药物在商业化竞争中制胜的关键因素。

如何定价,充分考验药企的智慧。

鉴于目前国内激烈的 HER2 ADC 竞争局面,国产 ADC 价格走势也充满变数。未来,随着更多 ADC 上市,一场价格战或许也不可避免。

近期,罗氏的 TDM-1 为了应对后续竞争,便在今年二次降价,累计降幅已达 56.7%。如果价格战激烈,HER2 ADC 的商业化前景,也将随之改变。

但这是后话了,距离下一个国产 ADC 问世还有一段窗口期。

立足当下,如果能合理定价、合理拓展适应症,国产 HER2 ADC 依然会有不错的市场空间。

05 总结

风雨如晦,鸡鸣不已。临床用药需求永无满足之日,国内 ADC 玩家机遇也会始终存在。

不管 HER2 ADC 领域战局如何,对于掌握 ADC 技术平台的药企来说,一切都才刚刚开始。

因为药企一旦掌握 ADC 制备过程中的核心技术,就可以搭建 ADC 技术平台,也便掌握了对于 ADC 药物制备的无限可能,进而拓宽管线。

吉利德当年豪掷 210 亿美元,买下 ADC 药企 Immunomedics,其中的考量之一便是希望搭建属于自己的 ADC 平台。

回到国内来看,目前掌握核心 ADC 技术的企业,都在针对不同靶点开发相应的 ADC 产品。

大战一触即发,要想笑傲江湖,必须有两把刷子,作为国内 ADC 领域的头部企业,荣昌生物在 ADC 药物商业化后的表现尤其令人瞩目。

一款成功的创新药,疗效必然是第一竞争力,但不是全部,药企需要从 " 安全性、耐受性、疗效、价格、可及性 " 五个维度出发,做一个相对的平衡。

这也正是国内 ADC 玩家,在面对第一三共等强手,需要不断去思考的解题思路。一如文章开篇所说," 知可以战与不可以战者,胜 "。

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