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36氪 01-17

合成生物学平台「微构工场」获 2.5 亿元 A 轮融资,加速建设 PHA 智能制造产线

36 氪获悉,合成生物学企业「微构工场」完成 2.5 亿元人民币 A 轮融资,此次融资由由中国国有企业混合所有制改革基金有限公司(简称 " 混改基金)领投,国中资本、GRC SinoGreen Fund(富华资本)、众海投资和顺义区国有投资平台临空兴融跟投,老股东红杉中国及 SEE FUND(无限基金)继续追加投资。。

目前微构正在北京顺义中德产业园建设年产千吨的 PHA 智能示范线。本轮融资将用于完善该制造平台,并筹建万吨 PHA 生产基地。

微构工场成立于 2021 年 2 月,背靠清华大学产学研资源,创始人陈国强教授为清华合成与系统生物学中心主任、长江学者,在嗜嗜盐菌改造、PHA 合成及应用方面发表 SCI 论文 370 余篇。联合创始人吴赴清、兰宇轩同样来自清华大学,在 PHA 技术研发、市场营销方面经验丰富。

PHA(聚羟基脂肪酸酯),是一类来自微生物的天然高分子材料。就像人类存储脂肪一样,自然界中微生物存储聚脂,在需要能量时通过分解 PHA 提供能量。用可完全降解的 PHA 作为塑料原料,规模化地替代传统石化塑料,减少白色污染,是科学家与创业者们探寻的重要方向。这一需求,在全球碳中和、多国推出禁塑令的背景下,格外迫切。

找到底盘细胞,进行合理改造

通过合成生物学技术研发生产 PHA,关键在于找准能产生 PHA 的菌种,也被称为底盘细胞。底盘细胞的代谢特性不同,更擅长生产自身代谢涉及的物质,所以要对底盘细胞进行合理的设计改造,构建具有特定功能的人工制造体系,以实现发酵效率的优化(终端产物生成速率高、生物量高等)。

"最初菌种的选择、开发,决定了后面所有的工艺和成本,选对菌种,可以说成功了一半,"微构工场联合创始人吴赴清告诉 36 氪。

图源:天风证券研报

微构工场选择的 Halomonas TD 是一种嗜盐菌,由陈国强教授团队早年在新疆艾丁湖发现,当地酷热干燥,该菌种能够在盐浓度 200g/ 升的环境下生存,耐高盐、高碱。由于其它杂菌无法在高盐度的培养基下生存,所以在发酵过程中,嗜盐菌不易被其它杂菌影响。" 不染菌 " 这一特性,使得微构在生产 PHA 的过程中省去高温灭菌这一步骤。

另一位联合创始人兰宇轩以 " 三把锁 " 比喻为何能抑制杂菌生长:一是较高盐浓度,二是碱性生长环境,三是微构特有菌株生长速度快,也会抑制其它微生物生长。

那么,在生产过程中,高盐浓度的培养基是否会造成发酵罐的腐蚀、废水处理可通过哪些方法节能减耗?吴赴清表示这是很多人关注的问题," 盐水腐蚀钢铁,是要在酸性环境下,微构的培养基正好是碱性的,不会腐蚀不锈钢。此前我们在山东一家代工厂做中试,做了七年,到现在并没有发生腐蚀。"

此外,微构的菌株已经历过十多个版本的迭代升级:最早一代菌株需在 60g/ 升的盐浓度下培养,但当前最新菌株在 10g/ 升的盐浓度下即可。" 这一盐浓度,再加上提取时还会用到一部分水,混在一起我们废水中盐浓度大概是 5g/ 升,目前所有的水处理系统都可以处理掉。"

" 因为嗜盐菌发酵不需要高温、高压灭菌,所以在规模化生产时,建设产线的要求和成本比较低," 吴赴清告诉 36 氪,微构生产菌株所使用的碳源是植物光合作用获得的葡萄糖,从原料成本来看,葡萄糖的价格约为 3000 元 / 吨,当前技术条件下转化为 PHA 的比率约为 3:1。" 未来如果用餐厨垃圾、秸秆水解糖作为碳源,成本还将进一步降低。"

从中试、小规模试产到大规模量产

通过合成生物技术生产 PHA,是一个长周期的链条:实验室研发阶段的基因编辑、DNA 合成等环节至关重要,但最终产品的质量还取决于发酵、分离、纯化等生产工艺。

" 菌株改造后,要进行小试、中试,这个过程中会出现各种各样的问题,需要不断地通过数据反馈再进行优化,中试的道路跑通后,到了量产环境下,各种生产条件又会发生改变,要再继续摸索,最终才能确定下来一个量产的工艺方案。"

从嗜盐菌发现、到分子控制、再到下游应用产品,企业供图

兰宇轩介绍,中试阶段,在 5 立方米(发酵罐体积)的规模下,进行了六七年的探索优化。" 比如一开始 PHA 的菌株对氧气的利用率很低,我们尝试导入血红蛋白,血红蛋白可以结合氧气、提高它的氧气利用率。"

工艺成熟后,从中试走向 200 立方米的小规模试产,微构也进行了多项的改进。比如生产过程中,调整添加原料的时间、进而调节细胞的反应速率。另外,针对下游分离纯化环节,实验人员对微生物表面产生电荷的蛋白进行筛选,并选取了其中几个重要的基因进行了敲除,从而使得菌株能够自凝絮和自沉降,方便分离。

" 合成生物学需要大量的基础研究,把一个从土里挖出来的菌种,变成一个想做什么改造都可以快速实现的材料,背后有上百位博士生十数年心血。" 吴赴清告诉 36 氪。

另外,在知识产权保护方面,除了现有的数十项专利授权、发明专利外,微构工场与陈国强教授团队签署了技术委托开发协议,未来六年清华合成生物学实验室将与微构合作,继续在嗜盐菌和 PHA 领域的研发合作。

如前所述,PHA 是一类高分子材料的总称,包括 PHBHHx、P34HB,P34HBHV 等 150 多种类型的材料。兰宇轩表示,通过调节单体比例,PHA 材料的性能变化范围很广,除了可用于塑料袋、吸管、塑封膜等日用品外,由于 PHA 材料具备高生物相容性,还可用于医美填充材料、手术缝线等高值医用耗材。

通过 PHA 可生产的应用产品,企业供图

微构设想建设一个 PHA 研发生产平台,可以通过不同菌株和配方、工艺,生产各类 PHA 产品。在商业化方面,除了自研、自产的管线,后续也将尝试与下游客户合作研发等方式。

当前,国内合成生物学企业投融资火热,数家企业获得大额融资,如蓝晶微生物、恩和生物(Bota Bio)等。根据 CB Insights 分析数据显示,预计到 2024 年合成生物学市场规模将达 189 亿美元,2019-2024 年复合增长率达 28.8%。

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