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基因疗法也许会给 HIV 病毒感染者带来希望

36氪 11-19

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编者按:几十年来,艾滋病一直都是医学攻关的难题之一。然后,近年来,出现了越来越多的通过基因技术来治愈艾滋病的治疗方案。这篇文章,原标题是 The Gene Fix That Might Cure HIV,作者 Emily Mullin 在文中就介绍了基因疗法治疗艾滋病的有关发展。

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图片来源:Seth Pincus, Elizabeth Fischer and Austin Athman, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

上个世纪 90 年代中期,科学家们做出了一个引人好奇并且具有重要意义的发现:一位名叫史蒂夫 · 克罗恩(Stephen Crohn)的画家,似乎对 HIV 病毒是免疫的。

在揭示这个发现的前几年里,克罗恩的男朋友以及他身边的许多朋友都因感染艾滋病而相继离世。然而,尽管克罗恩与其它 HIV 病毒携带者都保持着活跃的性关系,他似乎却从来没有感染上 HIV 病毒。

而根据研究人员的发现,这背后的原因,在于克罗恩的基因中有一个叫做 CCR5 的突变基因,它可以有效地防止 HIV 病毒侵入体内的免疫细胞中。

在随后的几十年中,研究 HIV 病毒的科研人员,就展开了对这个德尔塔 32 突变基因的特别研究。这个突变基因,也是中国科学家贺建奎尝试着去复制的基因。去年,他通过 CRISPR 基因编辑技术来编辑人体胚胎的案例,也震惊了整个科学界。随后出世的一对双胞胎女孩,也是全球首例通过基因编辑而出世的婴儿。

如今,有一些研究团队正尝试着重建针对 HIV 病毒感染者的稀有保护性突变基因,旨在尽早地成功治愈这种病毒。

其中,有一个来自美国马里兰州的生物科技公司美国基因技术(American Gene Technologies),计划在今年底之前开启一项临床试验。一部分科学家认为,借助 DNA 或者 RNA 等基因材料的治疗方案,是目前能够治愈 HIV 病毒的最有效的一次性长期解决方案。在全球,有超过 3200 万人都因感染 HIV 病毒而去世。然而,这些所谓的基因编辑技术,却面临着重重挑战。

截至目前,世界上只有两例成功治愈 HIV 病毒的案例。其中一位是被称作 " 柏林病人 " 的蒂莫西 · 雷 · 布朗(Timothy Ray Brown),而另一位则是最近才知晓的来自伦敦的匿名病人。

两例案例中,患者都通过接受骨髓移植来治疗了血癌,其骨髓捐赠者也都携带了 CCR5 突变基因。在骨髓移植过程中,会把捐赠者的健康造血干细胞替换接受者的不健康造血干细胞,从而可以继续分化并构成一系列免疫细胞。

总之,通过骨髓移植,可以 " 重置 " 两名患者的整个免疫系统,并在这个过程中治愈 HIV 病毒。

然而,不太现实的是,不是所有 HIV 病毒感染者都能够接受骨髓移植。

首先,要找到匹配的骨髓捐赠者都不简单,更不要说骨髓捐赠者体内基因还自带 CCR5 突变基因了。

据了解,在具有欧洲血统的人群当中,只有约 1% 的人群才带有两个突变基因。而要对 HIV 病毒产生抵抗力,一个人必须通过遗传获得两个突变基因(一个来自父亲,一个来自母亲)。

此外,骨髓移植也带有一定的风险性,毕竟可能产生捐赠者细胞损害接受者细胞的情况。

然而,基因编辑疗法却可以避开这一系列问题。

美国基因技术公司的科学家通过编辑无害病毒,从而让其携带一种可以 " 抵抗 "CCR5 突变基因的 RNA 分子。这种实验疗法,需要用到感染 HIV 病毒患者的 400 毫升血液。

通过某种技术,可以将血液中可以抵抗感染的免疫细胞 T 细胞分离出来。随后,科学家会在实验室中培养并增殖更多 T 细胞,并用它们来治疗经过编辑的病毒。大概两周过后,再将这些经过编辑的细胞注入患者体中。而这个过程,也就是治疗 HIV 病毒的一次性治疗方案。

" 我们认为,通过这种方式,可以让患者体内的免疫系统恢复到正常情况。" 美国基因技术公司 CEO 杰夫 · 高尔文(Jeff Galvin)说。

该公司的科学家们在其实验室中通过从 13 名 HIV 病毒感染者的血液中提取 T 细胞的方法,测试并验证了该治疗方案。

据高尔文所称,在对该治疗方案验证后,这些被治愈的细胞就没有再受到 HIV 病毒的感染了。自那以后,该公司就与美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)组织下的国家感染性疾病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)达成了合作伙伴关系。该机构也在针对人体细胞测试前述基因疗法。

高尔文称,他希望今年年底前能够招募到 15 至 18 名患者并参与他的临床试验。美国马里兰大学巴尔的摩分校(University of Maryland, Baltimore)将是其临床试验基地之一。

针对其招募标准而言,首先患者体内必须有足够的可用于治疗的 T 细胞。而这个标准,就已经存在一定的问题,因为如果患者的 HIV 病毒没有治愈的话,其体内 T 细胞数量是极少的。然而,如果借助于可以防治 HIV 病毒的抗逆转录病毒药物的话,那还是有机会恢复部分这些免疫细胞的。

此外,虽然借助于抗逆转录病毒药物的治疗方法也有效,但它通常都会产生一系列严重的副作用,比如厌食、疲劳、呕吐甚至情绪变幻莫测等。

据高尔文称,也正是基于这个原因,他的公司才对基因疗法如此感兴趣。" 我们也急需为这些 HIV 病毒感染者带来希望,让他们再次感受到生命的意义。" 高尔文说。

汉斯 - 彼特 · 基姆博士(Dr. Hans-Peter Kiem)是美国西雅图哈钦森弗莱德癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的干细胞与基因治疗项目的负责人,他也是众多有兴趣研究通过基因疗法来治愈 HIV 病毒的科学家之一。

基姆博士的团队,通过 CRISPR 基因编辑工具将 CCR5 突变基因用在了猴子身上。最开始,他们从感染类似于 HIV 病毒的猕猴身上提取了骨髓干细胞,然后用 CRISPR 编辑了 CCR5 基因,最后再将该细胞移植回猕猴的体内。

经过编辑的基因会不断增殖,并且还会开始分化出健康的能够抵抗病毒的新细胞。整个过程与骨髓移植相似,只不过干细胞取自于同种动物,而不是捐赠人,从而减少了不匹配的风险。

但是,随着时间的推移,猕猴体内受过编辑的细胞数量会不断减少,因此猕猴也不会完全痊愈。基姆博士的团队也正在着力研究并提升这项技术。" 我们目前还无法确认的是,单单靠 CCR5 基因编辑方法,是否足以治愈该病毒。" 基姆说。

来自美国加利福尼亚州的生物制药公司 Sangamo Therapeutics 也尝试过 CCR5 基因编辑方法。

10 多年前,该公司就开启了一项临床实验,旨在从 HIV 病毒感染者身上提取并编辑 T 细胞,而当时还采用的是一种较老的叫做锌指核酸酶(ZFNs)的基因编辑工具。只不过,该公司的做法喜忧参半。

根据其 2014 年的一篇研究报告,有 4 名患者的血液中的 HIV 病毒载量都出现了下降。其中,有 1 名患者身上甚至无法再检测到 HIV 病毒。而结果发现,据称这名患者的 CCR5 基因中已经存在一个突变基因。然而,接受过该公司临床实验的 100 名患者中,大多数人仍然需要每日服药,从而去抵抗 HIV 病毒。

然而,讽刺的是,抗逆转录病毒药物治疗 HIV 的成功,只能意味着,要想获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,任何通过基因技术治疗 HIV 病毒的疗法,都会面临较高的标准。

" 感染 HIV 病毒的患者,如果每天坚持服用一两片药,那大体上来说,这个病情是完成可以缓解的。" 哈佛大学医学院教学附属布列根和妇女医院(Brigham and Women ’ s Hospital)的传染病医生保罗 · 萨克斯博士(Dr. Paul Sax)说。" 因此,任何基于此疗法基础上的改善,都必须得到充分的安全保障。"

根据《自然医学》(Nature Medicine)最新的一篇研究报告,如果患者体内携带双重 CCR5 突变基因的话,那他很可能寿命较短。

研究人员查阅了大约 40 万人的死亡记录后发现,这类患者在 76 岁之前去世的可能性比携带单个 CCR5 突变基因的人高 21%。

而据萨克斯博士解释称,之所以有这个研究发现,其中一个可能的原因是,携带这些突变基因的人更容易受流感等病毒感染,而老年人如果感染上这些病毒,则很容易致命。

因此,萨克斯博士也提醒称,对于感染 HIV 病毒的患者来说,如果在 CCR5 突变基因的治疗方面处理不当的话,也可能会导致意想不到的结果。" 它是否会造成有害健康的后果呢?这个答案还无人能知。"

即便如此,如果某种基因疗法能够真正地做到治愈 HIV 病毒并且能够获得 FDA 的批准的话,另一个让萨克斯博士比较担忧的问题就是,对于全球范围内感染 HIV 病毒的约 3700 万名患者(其中有约 110 万居住在美国境内)而言,其背后高昂的治疗费用又该如何解决呢?

许多基因疗法的治疗费用都使人瞠目,费用甚至高达 37.3 万美元至 210 万美元。

而针对目前这些挑战,萨克斯博士及有关人士却都认为,对于治疗 HIV 病毒的长期疗法而言,基因疗法可能是目前最好的发展方向。他说," 基因疗法可能是目前发展潜力最好的一种治疗方案。"

译者:俊一

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