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三代 EGFR-TKI 药物大 PK,谁能 hold 住肺癌靶向霸主地位?

亿欧网 09-18

【编者按】随着奥希替尼获批一线治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌,EGFR 肺癌的治疗进入三代 TKI 时代,生存期创历史新高,一线奥希用药 OS 预估 5 年。而最近,随着国内外肿瘤大会的召开,国产三代药逐渐展露头角,国产的艾维替尼、奥美替尼都拿出不错的数据。那国产 PK 进口,三种 TKI 谁更优秀!今天我们横比一下。

本文来源于鼎晶生物,作者找药宝典;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

随着奥希替尼获批一线治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌,EGFR 肺癌的治疗进入三代 TKI 时代,生存期创历史新高,一线奥希用药 OS 预估 5 年。而最近,随着国内外肿瘤大会的召开,国产三代药逐渐展露头角,国产的艾维替尼、奥美替尼都拿出不错的数据。那国产 PK 进口,三种 TKI 谁更优秀!今天我们横比一下。

药物简介

奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)是第三代口服、不可逆 EGFR 靶向药物,作为阿斯利康公司的明星药物,早在 2017 年 3 月就在国内获批成为二线治疗药物,当时的注册审批周期仅有 7 个月,创造了进口药上市速度的记录,也是目前唯一纳入中国医保的三代 EGFR-TKI 药物。8 月 31 日作为一线疗法在中国获批,从递交申请到正式获批历时仅 10 个月,进入临床后,挽救一大批耐药肺癌患者。近日,奥希替尼再次凭借一线绝对优势在国内获批 EGFR 阳性肺癌患者初治治疗。打破了 NSCLC 靶向的序贯格局。开启三代 TKI 时代。

艾维替尼(Avitinib,AC0010)是杭州艾森医药研究有限公司自主研发的第三代 EGFR 靶向药物,靶向 EGFR 敏感突变(19del、21L858R)和 T790M 突变,于 2014 年 9 月获国家 CFDA 和美国 FDA 临床批件。2015 年,艾维替尼分别在中国和美国启动 I 期临床研究,成为第一个进入中国临床研究并同步开展美国临床研究的自主创新药物。目前在二期临床试验中。

奥美替尼是豪森药业研发的、具有自主知识产权的新型第三代 EGFR-TKI,能够不可逆地、高选择性抑制 EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 耐药突变。通过药物结构的创新设计,避免了非选择性代谢物的产生,同时更易突破血脑屏障,对脑转移患者仍然有效。

艾维替尼、奥美替尼等国产 EFGR-TKI 报道的临床数据,均是针对一代 TKI 耐药后 T790M 阳性的患者,且公布的是早期试验结果,OS、PFS 等还未公布。奥希替尼作为三代 TKI,一线、二线都有阳性结果,且生存期都有延长。三药的疗效如下所示。

药物疗效对比

一、奥希替尼二线、一线数据回顾

FLAURA 研究:一线

FLAURA 试验招募 556 位肺癌患者,都有 EGFR 敏感突变,随机分成两组:一组直接使用 AZD9291,每天 80mg;另外一组是对照组,使用易瑞沙(250mg)或者特罗凯(150mg)。

无进展生存期(PFS):使用 9291 的患者的 PFS 高达 18.9 个月,而对照组的 PFS 只有 10.2 个月,9291 几乎翻倍。其中,对于有脑转移的患者来说,9291 组的 PFS 高达 15.2 个月,而对照组只有 9.6 个月,9291 展现出了强大的入脑能力。总生存期(OS):8 月 9 日阿斯利康公布 FLAURA 试验正式达到 OS 阳性结果。

有效率方面(ORR):使用 9291 的患者的有效率为 80%,疾病控制率 97%,意味着 273 位可评估的患者,只有 3 位肿瘤进展;对照组的有效率 76%,疾病控制率 92%。总的来看,这两组在有效率方面差不多,AZD9291 略有优势。

基于这项研究,中国药监局批准奥希替尼一线治疗 EGFR+ 非小细胞肺癌患者。

AURA3 研究:二线数据

在 III 期 AURA3 试验中,纳入了 419 例一代 EGFR-TKI 耐药继发 T790M 突变的非小细胞肺癌患者,用奥希替尼二线治疗。当中有 116 例患者存在基线脑转移。结果显示,在 46 例具有可测量病灶的肺癌患者中,使用奥希替尼的颅内客观有效率(ORR)明显优于化疗,分别为 70% vs 31% ,较化疗提高了 1 倍多!无进展生存期(PFS)方面,两组分别为 11.0:4.2 个月。在所有脑转移的人群中,奥希替尼组的中位 PFS 比化疗(培美曲赛 + 铂类)组延长了 4.3 个月(8.5m vs 4.2m)。

另外,在 116 例脑转移患者中,接受奥希替尼治疗组的 CNS 进展发生率为 15%,低于化疗组的 24%,且 CNS 新发病灶数更少(11% vs 22%)。可见奥希替尼在稳定脑病灶、预防其发生进展方面作用能力显著。而且,奥希替尼组≥ 3 级不良反应也比化疗组少,安全性更佳。

二、艾维替尼二线有效率稍低,血脑屏障渗透能力较弱

2016 年 12 月,艾森医药在 WCLC2016 上介绍了艾维替尼的 I/II 期剂量递增和临床扩展性试验的疗效和安全性数据,试验的目的是确定艾维替尼对在使用第一代 EGFR-TKI 治疗耐药后发生 T790M 阳性突变的非小细胞肺癌患者的安全性、抗肿瘤活性和推荐 II 期剂量。

研究结果显示,除 50mg BID 剂量组外,其它所有剂量组均获得了显著的疗效,共有 158 例患者可进行评估,ORR 为 42%。在 200mg BID 和 300mg BID 剂量范围内,ORR 和 DCR 分别为 50%和 90%。300mg BID 剂量组共纳入了 48 例患者,ORR 和 DCR 分别为 52%和 94%。300mg BID 为 II 期试验推荐剂量,空腹或随餐口服。

安全性良好。最常见副作用为:腹泻、皮疹、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高,绝大多数不良事件均为 1 级或 2 级。3/4 级副作用小于 3%,没有导致患者死亡的不良事件出现。

入组患者中有 16 名脑转移患者,9 名肿瘤病灶 30% 以上显著缩小,客观缓解率(ORR)达到 56.3%,5 名患者表现为病情稳定,占比为 31.3%,总体疾病控制率(DCR)为 87.5%。中位无进展生存时间和中位总生存时间分别是 247 天和 536 天。7 名脑转移患者的颅内病灶无进展生存时间为 142 天,5 名脑转移患者的血液和脑脊液分析表明艾维替尼的血脑屏障渗透率为 0.046% 到 0.146%。结果表明艾维替尼具有较好的抑制 T790M 的效果,不管是颅外还是颅内病灶,但药物的血脑屏障渗透能力较弱。

2019ASCO 大会公布了艾维替尼治疗非小细胞肺癌的 II 期临床研究结果。在艾维替尼推荐剂量(300mg BID)治疗的 200 多例受试者中,90% 靶病灶明确缩小,ORR 为 52.2%,DCR 为 88.0%,中位 DOR 为 7.6 个月。安全性数据显示,艾维替尼治疗受试者报告的不良事件主要为 1 级或 2 级,最常见的 3/4 级药物相关不良事件是 ALT 增加(7.0%),AST 增加(4.8%),腹泻(4.4%)。

三、奥美替尼二线有效率比肩奥希替尼,但颅内缓解率稍逊一筹,毒性稍高

2019WCLC 大会公布了国产第三代 EGFR TKI 奥美替尼(HS-10296)二线治疗 EGFR T790M 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果。试验纳入来自中国大陆 36 个地区(189 名患者)和中国台湾(55 名患者)的 244 例患者。总体患者的中位治疗时间为 9.5 个月。中位随访时间为 4.7 个月,经独立评审委员会评估的结果显示,ORR 为 68.4%,DCR 为 93.4%。

ORR 亚组分析显示,奥美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者,其 ORR 为 61.5%, 基线无脑转移患者的 ORR 为 72.6%。影像学也证实了奥美替尼对脑转移患者的疗效,在治疗后 6 周及 12 周,可以观察到脑转移病灶的显著缩小甚至消失。

安全性方面,3 级及以上治疗相关 AE 发生率为 20.9%,药物相关严重 AE 发生率为 10.2%。2% 的患者因 AE 而进行药物减量,药物相关死亡 AE 有 4 例。

以此次奥美替尼亮相的数据与奥希替尼 AURA17 的Ⅱ期临床结果比较,在客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)方面,奥美替尼的结果能与奥希替尼比肩,不过脑转移的控制能力逊于奥希替尼,3 级以上不良反应的发生率也高于奥希替尼,但期待国产三代 EGFR-TKI 更加出色的表现。

三代 EGFR-TKI 的激烈竞争,总结几点

(1)国产研究结果尚初级:国产三代 EGFR-TKI 报道的均是近期疗效结果,局限在 ORR 和 DCR 上,这稍显不够。因为大家都知道 EGFR 的靶向药的有效率基本都不低,不过近期疗效的证实已经让人欣慰。但最终还是要看远期疗效 PFS 和 OS 上能否提升,期待国产三代 OS、PFS 的报道。

(2)布局有待加快:奥希替尼的一线获批打破了传统的 1、2、3 序贯局面,进入三代一线直通年代,虽然目前临床仍各类使用方法均有,但是未来预期仍是 OS 为导向的三代一统的时代。因此,国产的三代药物应加快在一线的研究推进进度,争取在布局上跟上脚步。

(3)整体有效率上,三种三代 TKI 药物的二线有效率均比较优秀艾维替尼稍微弱一点。

(3)三种三代 EGFR TKI 的颅内控制力都很优异,其中奥希替尼的颅内控制力最优。这一点对于容易脑转的 EGFR 突变的肺腺癌患者来说还是非常有价值的指标,期待产品结构的调整后的疗效升级。

(4)毒副反应上,奥美替尼稍高的 3 级以上不良反应有点煞风景,期待后期数据或剂量上的改善。

好药相竞,受益患者大众,期待更多的新药新数据!

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