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谁是 AMD 治疗领域的下一个赢家?

亿欧网 2019-08-24

【编者按】多数 AMD 以干性 AMD 开始,然后 10-20% 的患者进展为湿性 AMD(wAMD),前者的发病率是后者的五倍且缺乏有效治疗手段。谁是 AMD 治疗领域的下一个赢家?本文从行业的国际国内竞争格局进行了分析。

本文来源于新浪医药,作者 April Chen;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。

年龄相关黄斑病变(AMD)通常认为是与年龄增长相关的眼部疾病,是最常见的眼部疾病之一,多发于中老年人,因在视网膜的黄斑上形成玻璃疣或脉络新生血管,最终导致不可逆的视觉丧失,这两类病变分别被称为干性和黄斑病变和湿性(新生血管)黄斑病变,多数 AMD 以干性 AMD 开始,然后 10-20% 的患者进展为湿性 AMD(wAMD),前者的发病率是后者的五倍且缺乏有效治疗手段。

wAMD 国际治疗市场先驱者

wAMD 病因复杂但以脉络新生血管为主要特点,目前治疗市场由三大 VEGF 抑制剂主导,均采用 intravitreal injections 玻璃体腔内注 ( IVT ) 。首个被批准用于 wAMD 的 VEGF 的 aptamer 药物 pegaptanib 在 2004 年上市,因疗效有限而市场表现不佳。2005 年首个抗 VEGFA 单抗 Avastin(bevacizumab)在美国获批,两年后诺华和罗氏联合研发的 Lucentis(ranibizumab)上市,于此同时眼科专家们也开始使用较为便宜的 Avastin 超适应症用于眼科疾病。

2007 年底,罗氏提出出于安全考虑需要限制 Avastin 超适应症用于眼科疾病,但实际上罗氏一方为了保持 ranibizumab 的高定价(ranibizumab [ $1950/dose ] and bevacizumab [ $50-75/dose ] )并没有将 Avastin 推向眼科使用的意向。Ranibizumab 逐年在眼科适应症的不断扩展,包括涉及新生血管生成性四大眼科疾病:wAMD、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜静脉阻塞(RVO)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)。其中 AMD 和 DME 是两大主要是适应症,市场大概各占一半。

拜耳和再生元在 2013 年推出了 VEGF 融合蛋白 Eylea(aflibercept),其活性高于单抗药物 Lucentis 和 Avastin,且注射次数更少(每两月一针,Lucentis 要每月一针)。

图 1. 2005-2017 年三大 VEGF-A 抑制剂眼科适应症批准情况

国内企业 wAMD 药物临床在研情况

抗血管生成眼科市场三足鼎立的局面在中国被康柏西普打破。康弘药业自主研发的 VEGF 融合蛋白,作用机制与 aflibercept 类似,以 wAMD 作为首发适应症于 2013 年 12 月在中国上市,之后在 2017 和 2019 年分别被批准用于 pmCNV 和 DME,目前 RVO, CNV 和 wAMD(美国)处于临床 III 期阶段。在中国 wAMD 领域目前的主要竞争者是 ranibizumab(雷珠单抗),主要优势在于疗效、用药便利和更为经济。根据 2015 年发布的一个康柏西普对比雷珠单抗用于中国 wAMD 患者的成本效益分析,若成本只纳入两个药本身的治疗费用,增量成本收益比 ICER 为 -3,464,000 元 /QALY,说明康柏西普每质量调整生命年 QALY 少的优势的基础上花费更低。2018 年康柏西普销售额达 8.82 亿元,与雷珠单抗分割国内抗新生血管眼药市场。

表 1. 康柏西普与雷珠单抗价格对比

目前中国也有不少药企正在进行以 wAMD 为适应的临床试验,但大多处于临床 I/II 期。

表 2. 国内企业 wAMD 药物临床在研情况

wAMD 治疗的更多可能性

wAMD 治疗还存在未满足的临床需求,从用药方式上看,玻璃体腔内注是病人用药的一个非常大障碍,所以较少的注射次数是个很大的竞争优势;从发病机制上看,wAMD 是多因素疾病,VEGF 升高导致血管增生只是其中一个因素,在这个基础之上还有其他治疗策略的探索。

图 2. wAMD 和 dryAMD 主要临床在研产品

VEGF 靶点仍是研发主要方向

目前 III 期的产品还是以 VEGF-A 靶点为主,包括通过制剂手段提高有效性和减少给药间期为目的的新药和 VEGF 抑制剂生物类似物。

——从参与的公司来看,诺华和罗氏还是 wAMD 市场的顶级玩家,诺华手握 Visudyne 和 ranibizumab 的除美国外地区的销售权,加上正在申请上市的 Brolucizumab,人源化单链抗体片段(scfv),提高药物递送率,诺华为其用上了优先审评券。罗氏目前以 Avastin 和 ranibizumab(美国销售权)巩固了在 AMD 的地位,除了 ranibizumab 新剂型玻璃体植入物以更稳定递送药物,处于临床 III 期的 Faricimab 是靶向 VEGF-A 和血管生成素 -2 ( Ang-2 ) 的双抗,Ang-2 被认为在 AMD 中与炎症和血管渗透性有关。已经被艾伯维收购的艾尔建早就在糖尿病性黄斑水肿和青光眼等眼科建立市场基础,但是第一次进入 wAMD 市场,Abicipar pegol 是靶向 VEGF-A 的 Designed ankyrin repeat proteins ( DARPins ) ,即经设计的锚蛋白重复蛋白,属于抗体类似物,具有分子量小、高效力、高稳定性、高亲和力等优势。

——通过制剂手段改进疗效持续时间主要有两个产品:KSI-301 是 Kodiak Sciences 的 antibody biopolymer conjugate ( ABC ) 平台开发的玻璃体腔内注射的内 VEGF 抗体,延长眼内半衰期,从而患者只需要 3、4 或者 5 个月用药一次;GB-102 是 Graybug Vision 开发的玻璃体腔内植入的舒尼替尼(小分子 VEGFR-123 抑制剂)长效微球埋植剂,包含了生物可吸收的 mPEG-PLGA 微粒,其中 mPEG 亲水性成分可以减少通常与 PLGA 眼部给药相关的炎症,苹果酸舒尼替尼微球逐渐释放并生物降解成乳酸和乙醇酸,能从体内自然清除。

——外用眼药水给药也是研究热点之一,虽然就目前 wAMD 相关疾病靶点的发现看,不太可能只用外用眼药水来进行治疗,但目前的策略可以通过在降低 IVT 治疗的频率的同时使用无创给药的方式来对病情更好的管理。目前临床研究早期阶段的两个药物:PAN-90806 是 VEGFR2 受体小分子抑制剂,和 VEGF 单抗不同的是阻断受体的同时不与 VEGF-A 结合,可以直接外用的眼药水;SF0166 氟化的选择性的整合素 α v β 3 抑制剂,整合素在 VEGF 上下游都起作用,对其的抑制能阻断 VEGF-A,VEGFR-2 磷酸化和 VEGF 刺激的内皮细胞的粘附,增殖和迁移等,氟成分使得局部给药的眼药水能不需要 IVT,而是通过巩膜进入视网膜。

——基因疗法也积极探索为 VEFR 抑制剂提供 " 一劳永逸 " 的办法,目前进展较快的三个产品,其中两个都以腺病毒 AAV8 为载体表达 VEGF 抑制剂:Regenxbio 公司的 RGX-314 为视网膜下注射,Adverum 生物科技公司的 ADVM-022 是玻璃体腔内注射,视网膜下递送药物视可提供更大范围的视网膜覆盖和更高的蛋白质表达,可能导致更高和更持久的基因表达,但操作的位置和准确度对医生的要求很高,对结果影响也比较大。Oxford Biomedica 的 OXB-201 则选择以慢病毒为载体递送两种基因表达两个抗血管生成的蛋白:内皮抑素和血管抑素。

VEGF-A 抑制剂复发 wAMD 患者人群

虽然 VEGF 抑制剂广泛运用于 wAMD 的治疗,但是仍有 50% 的患者复发,更多靶向其他靶点的药物还处于临床 I/II 期阶段,其中以复发于 VEGF-A 抑制剂的 wAMD 为目标人群,主要是与 VEGF 抑制剂联用 :

OPT-302 靶向 VEGF 家族的另外两个蛋白 VEGF-C/D 的融合蛋白 , 与现有标准治疗联用用于初治 wAMD 患者以更全的阻断 VEGF 信号通路。

DE-122 ( carotuximab ) 是靶向 endoglin 内皮糖蛋白的的单抗,这种蛋白通常在血管生成过程中在内皮细胞中表达,在 VEGF 被抑制后会表达会持续上调,同时 VEGF 和 endoglin 能更有效的抑制血管生成。

ICON-1 是靶向 Tissue Factor ( TF ) 组织因子的单抗,组织因子在凝血级联反应中起重要作用,但当其过表达时会引起炎症和血管生成,在多种疾病中起关键作用,包括 wAMD 和癌症。

干性 AMD 药物的研发进展

现在没有一款药物批准用于干性 AMD,是眼科治疗领域一个巨大的未开拓的市场, Geographic atrophy 地图样萎缩(GA)是干性 AMD 的晚期形式,处于这个疾病阶段的患者已经存在明显的视力损害且有继续恶化的风险,较处于疾病早期的患者结果治疗的意愿更大。目前处于临床研发阶段的 GA-AMD 以减缓疾病恶化为目的,主要有靶向补体系统和氧化应激相关的机制。

图 3. 地图样萎缩 GA 中补体系统激活机制

补体系统由一系列源自肝脏的可溶性蛋白质组成,在根除外来入侵者中起着关键作用。系统的激活导致细胞溶解膜攻击复合物(MAC)的产生,导致靶细胞通过细胞裂解而死亡。AMD 发病机制与补体系统有关联的研究源自于在患者血液中检测到补体激活的产物且与有补体相关基因突变。

补体因子 C3 在补体系统中处于中心调控位置,APL-2 是专注于炎症补体系统研究的 Apellis Pharmaceuticals 唯一一个临床在研产品,是与聚乙二醇(PEG)聚合物缀合的合成环肽,其特异性结合补体因子 C3 以抑制其激活所引起的炎症反应,两种给药方式,其中皮下注射剂型对标的是重磅炸弹药物 Eculizumab 的适应症,IVT 给药主要用于 GA 处于临床 III 期。

补体因子 C5 位于 C3 的下游位置,Zimura ( avacincaptad pegol ) 抑制补体因子 C5 的切割和末端片段 C5a 和 C5b 的形成,以减少调控炎症的多种蛋白的激活并减缓视网膜色素上皮细胞 RPE 变性。从机制上抑制 C5 可能被认为不能有效的减缓 GA 疾病进展。

Allegro Ophthalmics 公司开发的针对干性 AMD 和 DME 开发的整合素抑制剂 risuteganib,整合素在受到氧化应激后会上调,并增加 VEGF 和 ANG-2 受体的敏感度,其能选择性的靶向三种整合素受体:分别是与血管生成和渗漏有关的 α v β 5,α 5 β 1,和与炎症相关的 α M β 2。在 2019 年 6 月完成的 40 名中期(早于 GA 阶段)干性 AMD 患者试验结果显示阳性。

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